тимоглобулин

Тимоглобулин (производство Sanofi ) представляет собой препарат иммуноглобулина против тимоцитов человека, изготовленный из очищенных поликлональных антител, полученных от кроликов. Хотя эти антитела обладают разнообразной специфичностью, их основной механизм иммуносупрессии заключается в истощении Т-клеток. В настоящее время тимоглобулин одобрен для клинического применения в Европе и США для лечения отторжения почечного аллотрансплантата, профилактики реакции «трансплантат против хозяина» и состояний, связанных с недостаточностью костного мозга, включая апластическую анемию , а также имеет дополнительные применения не по назначению.

История антитимоцитарного глобулина

Антитимоцитарный глобулин (АТГ) первоначально был разработан как один из различных протестированных препаратов антилимфоцитарного глобулина (АЛГ), специфически вырабатываемого против лимфоцитов человека в тимусе или тимоцитов . Целью этого исследования было главным образом создание эффективного иммунодепрессанта, безопасного для использования у людей. С момента открытия Мечниковым в 1899 году связи между антилимфоцитарной сывороткой (АЛС) и истощением лимфоцитов, различные исследования продемонстрировали иммуносупрессивную способность АЛГ и АТГ. Эксперименты с АЛС, подтвердившие его эффективность в отношении истощения лимфоцитов, привели к тестированию различных типов препаратов, включая АЛГ, который производил АЛС против лимфоцитов человека, и АТГ. ^{[ 1 ]}

Ряд исследований, проведенных в 1960-х годах, в том числе исследования Starzl et al. и Mathe et al., привели к получению многообещающих данных по клиническому использованию АЛГ для сохранения краткосрочной и долгосрочной функции почек у пациентов сразу после трансплантации почки человека. Также было обнаружено, что использование лошадиного АЛГ эффективно в предотвращении острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга. ^{[ 1 ]} Затем последовали эксперименты с препаратами АЛГ и АТГ из разных источников, которые привели к тестированию АТГ, полученного из сыворотки кроликов. Тимоглобулин был первым коммерческим АТГ кроличьего происхождения, который был представлен в Европе и США в 1980-х годах. ^{[ 1 ]} Благодаря доказанной эффективности в качестве иммунодепрессанта, он остается широко используемым АТГ для индукционной терапии и лечения других сопутствующих состояний, таких как реакция «трансплантат против хозяина» и апластическая анемия.

Механизм иммуносупрессии

Как rATG, тимоглобулин состоит из поликлональных антител, которые, в отличие от моноклональных антител, нацелены на большое количество поверхностных белков иммунных клеток, включая В- и Т-лимфоциты, естественные клетки-киллеры и поверхностные антигены плазматических клеток. ^{[ 2 ]} Однако его эффективность в качестве иммунодепрессанта обусловлена прежде всего быстрым индуцированием апоптоза CD3+ Т-клеток, присутствующих в кровотоке. ^{[ 3 ]}^{[ 1 ]} Даже при низких уровнях концентрации (до 1 мкг/мл) способность rATG истощать Т-клетки все еще сохраняется, но более высокие концентрации ATG могут индуцировать лизис Т-лимфоцитов по классическому пути комплемента наряду с истощением B-клеток и NK-клеток, поскольку хорошо . ^{[ 2 ]} Тимоглобулин также продемонстрировал способность индуцировать экспрессию ряда маркеров регуляторных клеток in vitro , включая CD25, GITR и CTLA-4 (также известный как CD152, действует как иммунная контрольная точка, подавляет иммунный ответ). ^{[ 2 ]} Недавние исследования показали, что тимоглобулин может также способствовать анергии Т-клеток, при которой Т-клетки остаются неактивными, хотя для подтверждения этого взаимодействия необходимо провести дальнейшие исследования.

Клинические применения

Тимоглобулин обычно используется для предотвращения и лечения острого отторжения и увеличения выживаемости трансплантата при трансплантации твердых органов (SOT) , особенно почек, печени, поджелудочной железы и сердца. ^{[ 1 ]} Поскольку многочисленные исследования продемонстрировали как его эффективность, так и безопасность в клинических условиях, он также используется в различных схемах минимизации для уменьшения применения иммунодепрессантов более высокого риска, таких как кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина (CNI), при трансплантации твердых органов. Поскольку было обнаружено, что и кортикостероиды, и CNI потенциально вызывают долгосрочные побочные эффекты в организме, было проведено множество исследований для изучения эффективности тимоглобулина при SOT либо при минимальном использовании, либо без использования любого из агентов. ^{[ 2 ]}^{[ 1 ]} Результаты показали, что использование только тимоглобулина сводит к минимуму риск побочных эффектов и, таким образом, улучшает долгосрочные результаты для пациентов, перенесших трансплантацию. ^{[ 1 ]}

Тимоглобулин также является эффективным средством для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). РТПХ — это состояние, при котором иммунные клетки внутри трансплантата атакуют клетки-хозяева и вызывают повреждение тканей. Это считается основным препятствием для успешной ТГСК. ^{[ 1 ]} Истощающая Т-клетки активность тимоглобулина оказалась полезной для предотвращения РТПХ.

Многочисленные исследования показали, что тимоглобулин предпочтителен по сравнению с другими препаратами для индукции у пациентов с повышенным риском развития посттрансплантационных осложнений, таких как пожилые пациенты, пациенты, перенесшие повторную трансплантацию, и пациенты, у которых после минимизации использования стероидов или ИКН. -рекомендуется операция. ^{[ 2 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Габер, А. Усама; Монако, Энтони П.; Рассел, Джеймс А.; Лебраншу, Ивон; Мохти, Мохамад (17 сентября 2012 г.). «Кроличий антитимоцитарный глобулин (Тимоглобулин®)». Наркотики . 70 (6): 691–732. дои : 10.2165/11315940-000000000-00000 . ISSN 0012-6667 . ПМИД 20394456 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Мурад, Жорж; Морелон, Эммануэль; Ноэль, Кристиан; Глотц, Денис; Лебранчу, Ивон (1 сентября 2012 г.). «Роль индукции тимоглобулина при трансплантации почки: обновленная информация». Клиническая трансплантация . 26 (5): Е450–Е464. дои : 10.1111/ctr.12021 . ISSN 1399-0012 . ПМИД 23061755 .
^ Хардингер, Карен Л.; Бреннан, Дэниел К.; Кляйн, Кристина Л. (1 июля 2013 г.). «Выбор индукционной терапии при трансплантации почки». Трансплант Интернэшнл . 26 (7): 662–672. дои : 10.1111/tri.12043 . ISSN 1432-2277 . ПМИД 23279211 .

[:02-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Габер, А. Усама; Монако, Энтони П.; Рассел, Джеймс А.; Лебраншу, Ивон; Мохти, Мохамад (17 сентября 2012 г.). «Кроличий антитимоцитарный глобулин (Тимоглобулин®)». Наркотики . 70 (6): 691–732. дои : 10.2165/11315940-000000000-00000 . ISSN 0012-6667 . ПМИД 20394456 .

[:1-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Мурад, Жорж; Морелон, Эммануэль; Ноэль, Кристиан; Глотц, Денис; Лебранчу, Ивон (1 сентября 2012 г.). «Роль индукции тимоглобулина при трансплантации почки: обновленная информация». Клиническая трансплантация . 26 (5): Е450–Е464. дои : 10.1111/ctr.12021 . ISSN 1399-0012 . ПМИД 23061755 .

[3] Хардингер, Карен Л.; Бреннан, Дэниел К.; Кляйн, Кристина Л. (1 июля 2013 г.). «Выбор индукционной терапии при трансплантации почки». Трансплант Интернэшнл . 26 (7): 662–672. дои : 10.1111/tri.12043 . ISSN 1432-2277 . ПМИД 23279211 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]