Патрик Мелен
Патрик Мелен (1968 г.р.) — французский биолог и директор по исследованиям Национального центра научных исследований (CNRS) при Центре Леон-Берар, онкологическом исследовательском центре в Лионе . [ 1 ]
Образование
[ редактировать ]Патрик Мелен, бывший студент Высшей нормальной школы Лиона , защитил докторскую степень. защитил диссертацию в Университете Клода-Бернара в 1995 году. С 1997 по 1998 год провел два творческих года в Бернемском институте медицинских исследований по программе «Старение и клеточная смерть» - проф. Д.Е. Бредесен. Вернувшись во Францию, он стал руководителем группы « Апоптоз и дифференцировка» в лаборатории — CNRS UMR5534, CGMC до 2004 года. Затем он стал директором исследовательского подразделения «Апоптоз, рак и развитие» — CNRS FRE2870, затем UMR5238 в Институте Леона Берара. Центре до 2011 года. Он присоединился к Лионскому онкологическому исследовательскому центру, где стал директором 2019. Он также является директором по трансляционным исследованиям и инновациям в Центре Леона Берара с 2013 года, директором Лаборатории передового опыта DEVweCAN с 2011 года и директором Института междисциплинарных исследований рака Рабле (Институт конвергенции) с 2018 года.
Исследовать
[ редактировать ]Патрик Мелен был одним из первооткрывателей парадигмы рецепторов зависимости: от оригинального механизма гибели клеток до клинических испытаний; объясняется ниже и представляет собой презентацию его научной работы.
Несколько лет назад была предложена оригинальная концепция клеточной биологии : в то время как классическая догма предполагала, что трансмембранные рецепторы неактивны, если они не связаны своим специфическим лигандом , было высказано предположение, что некоторые рецепторы могут быть активными не только в присутствии своего лиганда, но и в присутствии своего лиганда. в их отсутствие. В последнем случае передача сигналов этих несвязанных рецепторов ниже по течению приводит к запрограммированной гибели клеток, также называемой апоптозом. Поэтому эти рецепторы были названы «зависимыми рецепторами», поскольку их присутствие на поверхности клетки делает выживание клетки зависимым от присутствия в клеточной среде соответствующего лиганда. [ 2 ] На сегодняшний день Мелен и его сотрудники идентифицировали или участвовали в идентификации наиболее известных зависимых рецепторов.
Помимо фундаментального интереса изучения рецептора, способного передавать два антагонистических сигнала — «положительный» при наличии лигандов, приводящих к дифференцировке, пролиферации или миграции клеток, и «отрицательный» при отсутствии лигандов, приводящих к самоубийству клеток, они предположили, что эта двойная функция может привести к тому, что эти рецепторы будут играть ключевую роль как во время эмбрионального развития, так и в регуляции онкогенеза .
В контексте их участия в эмбриональном развитии они предположили, что проапоптотическая активность этих рецепторов зависимости имеет решающее значение для развития нервной системы как механизма, «позволяющего» нейронному наведению, миграции или локализации в ситуациях с лигандами. Таким образом, они обнаружили, что рецептор Sonic Hedgehog (Shh) Patched является рецептором зависимости и что его способность индуцировать апоптоз в отсутствие Shh необходима для адекватного развития нервной трубки. [ 3 ] [ 4 ] Они также показали, что рецепторы нетрина-1 DCC и UNC5H регулируют гибель/выживание определенных нейронов во время развития нервной системы. [ 5 ] [ 6 ] Это участие не ограничивается развивающейся нервной системой, поскольку они показали важность апоптоза, индуцированного UNC5H, в формировании кровеносных сосудов - ангиогенезе . [ 7 ] [ 8 ]
В контексте рака они предположили, что эти рецепторы являются супрессорами опухоли, которые ограничивают прогрессирование рака. [ 9 ] путем индуцирования апоптоза опухолевых клеток за пределами территорий доступности/наличия лиганда. [ 10 ] [ 11 ] Их особенно интересовали рецепторы, которые связываются с лигандом нетрина-1, то есть DCC и UNC5H-. Они показали, что DCC и UNC5H являются рецепторами зависимости в раковых клетках: тогда как в присутствии лиганда нетрина-1 они передают классические «положительные» сигналы, в отсутствие нетрина-1 они активно запускают апоптоз. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Интересно, что DCC и UNC5H считаются супрессорами опухолей, поскольку их экспрессия теряется при многих видах рака. [ 19 ] [ 20 ] предполагая, что наличие этих рецепторов является препятствием для прогрессирования опухоли. Фактически это было формально доказано, показав, что у мышей инвалидация UNC5H3, сверхэкспрессия нетрина-1 в пищеварительном тракте или специфическая инактивация проапоптотической активности DCC аналогичным образом вызывали прогрессирование рака. [ 21 ] [ 22 ] Таким образом, развивающийся агрессивный рак — это рак, при котором опухолевые клетки блокируют пути зависимых рецепторов. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] и механизм инактивации этого пути гибели клеток заключается в том, что опухолевые клетки приобретают аутокринную секрецию нетрина-1. Затем эти исследователи показали, что агент, блокирующий взаимодействие между нетрином-1 и его рецепторами, позволяет in vitro приводить к гибели опухолевых клеток, а у животных — контролировать прогрессирование опухоли. Имея это в виду, они создали кандидата на лекарство - антитело анти-нетрин-1/NP137, которое в настоящее время тестируется на пациентах с очень поздними стадиями рака и имеет очень обнадеживающие признаки клинической активности.
Почести
[ редактировать ]Мелен был избран в 2013 году во Французскую академию наук. [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Синергия Лион Рак» .
- ^ Мелен П. и др., «Продукт гена DCC индуцирует апоптоз по механизму, требующему протеолиза рецептора», Nature , 1998.
- ^ Тиберт и др., «Ингибирование апоптоза, индуцированного нейроэпителиальными пятнами, с помощью звукового ежа», Science , 2003 г.
- ^ Милле и др., «Рецептор зависимости Patched запускает апоптоз через комплекс DRAL-каспаза-9. », Нат Селл. Биол , 2009
- ^ Ферн и др., «Нетрин-1 является фактором выживания во время навигации комиссуральных нейронов», PNAS , 2008 г.
- ^ Тан и др., «Нетрин-1 опосредует выживание нейронов посредством взаимодействия PIKE-L с рецептором зависимости UNC5B», Nat. Клетка. Биол , 2008 г.
- ^ Кастетс и др., «Ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток нетрином-1 во время ангиогенеза», Dev Cell , 2009 г.
- ^ Guenebeaud et al., «Рецептор зависимости UNC5H2 запускает апоптоз посредством PP2A-опосредованного дефосфорилирования киназы DAP», Mol Cell , 2010
- ^ Мазелин и др., «Нетрин-1 контролирует образование колоректальных опухолей путем регулирования апоптоза», Nature , 2004.
- ^ Мелен и Пюизье, «Метастазы: вопрос жизни и смерти. », Нат. Преподобный Рак , 2006 г.
- ^ Мелен и др., «Новые роли щелей и нетринов: сигналы наведения аксонов как противораковые мишени? », Nat Rev. Cancer , 2011 г.
- ^ Мелен и др., «Продукт гена DCC индуцирует апоптоз по механизму, требующему протеолиза рецептора», Nature , 1998.
- ^ Корсет и др., «Нетрин-1 индуцирует привлечение конуса роста и выработку цАМФ опосредовано взаимодействием с аденозиновым рецептором A2b», Nature , 2000.
- ^ Forcet et al., «DCC-зависимая активация MAPK необходима для опосредованного нетрином-1 роста аксонов», Nature , 2002.
- ^ Llambi et al., «Нетрин-1 действует как фактор выживания через свои рецепторы UNC5H и DCC», EMBO J , 2001.
- ^ Llambi et al., «Рецептор зависимости UNC5H2 опосредует апоптоз через DAP-киназу», EMBO J , 2005
- ^ Guenbeaud et al., «Рецептор зависимости UNC5H2 запускает апоптоз посредством PP2A-опосредованного дефосфорилирования киназы DAP», Mol Cell , 2009
- ^ Доминичи и др., «Нетрин-1, полученный из напольной пластинки, не требуется для проведения комиссуральных аксонов», Nature , 2017
- ^ Мелен и Гиберт, «Рецепторы зависимости и рак: зависимость от трофических лигандов», Cancer Res , 2015
- ^ Тибо и др., «Рецепторы нетрина-1 UNC5H являются предполагаемыми супрессорами опухолей, контролирующими гибель клеток», PNAS , 2003.
- ^ Бернет и др., «Инактивация рецептора нетрина-1 UNC5C связана с прогрессированием опухоли при колоректальных злокачественных новообразованиях», Gastroentérologie , 2007
- ^ Кастетс и др., «DCC сдерживает прогрессирование опухоли за счет активности рецептора зависимости», Nature , 2012.
- ^ Фитамант и др., «Экспрессия нетрина-1 дает селективное преимущество для выживания опухолевых клеток при метастатическом раке молочной железы», PNAS , 2008 г.
- ^ Деллой и др., «Взаимодействие с нетрином-1 и гибелью опухолевых клеток при немелкоклеточном раке легких», JNCI , 2009a
- ^ Деллой и др., «Нетрин-1 действует как фактор выживания при агрессивной нейробластоме», JEM , 2009b.
- ^ Broutier et al., «Нацеливание на взаимодействие нетрина-1/DCC при диффузной лимфоме из крупных B-клеток и мантийных клеток», EMBO MM , 2016
- ^ «Академия наук» .
| Международный | |
|---|---|
| академики | |
| Другой | |
