КМ/ММ

Гибридный подход QM/MM ( квантовая механика / молекулярная механика ) представляет собой метод молекулярного моделирования , который сочетает в себе сильные стороны методов ab initio QM (точность) и подходов MM (скорость), что позволяет изучать химические процессы в растворах и белках. . Подход QM/MM был представлен в статье Уоршела и Левитта 1976 года . Они вместе с Мартином Карплюсом получили Нобелевскую премию по химии 2013 года за «разработку многомасштабных моделей сложных химических систем».

Эффективность

Важным преимуществом методов QM/MM является их эффективность. Стоимость моделирования классической молекулярной механики (ММ) в наиболее простом случае масштабируется как O ( N ² ), где N — число атомов в системе. В основном это связано с термином электростатических взаимодействий (каждая частица взаимодействует со всем остальным). Однако использование радиуса отсечки, периодические обновления списка пар и, в последнее время, вариации метода сетки частиц Эвальда (PME) сократили это значение до уровня от O ( N ) до O ( N ² ). Другими словами, если смоделировать систему с вдвое большим количеством атомов, то потребуется в два-четыре раза больше вычислительной мощности. С другой стороны, простейшие расчеты ab initio формально масштабируются как O ( N ³ ) или хуже ( ограничиться расчетами Хартри – Фока было предложено для масштабирования ~ O ( N ^2.7 )). Здесь, в расчетах ab initio , N означает количество базисных функций , а не количество атомов. Каждый атом имеет по крайней мере столько базисных функций, сколько электронов. Чтобы преодолеть это ограничение, небольшая часть системы, представляющая наибольший интерес, обрабатывается квантово-механически (например, активный центр фермента), а оставшаяся система обрабатывается классически.

Расчет энергии объединенной системы

Энергию объединенной системы можно рассчитать двумя разными способами. Самая простая из них называется «субтрактивной схемой», предложенной Мазерасом и Морокумой в 1995 году. В субтрактивной схеме энергия всей системы рассчитывается с использованием молекулярной механики силового поля , затем добавляется энергия системы QM ( рассчитывается методом КМ), наконец, вычитается энергия ММ системы КМ.

$E=E^{QM}(QM)+E^{MM}(QM+MM)-E^{MM}(QM)$

В этом уравнении $E^{MM}(QM)$ будет относиться к энергии области КМ, рассчитанной с использованием молекулярной механики. В этой схеме взаимодействие между двумя областями будет рассматриваться только на уровне теории ММ.

На практике более широко используемый подход — это более точный аддитивный метод. Уравнение для этого состоит из трех членов: ${\begin{aligned}E(QM/MM)&=\sum _{I'=1}^{MM}\left[\int \operatorname {d} \mathbf {r} {q_{I'}\rho (\mathbf {r} ) \over \left\vert \mathbf {R} _{I'}-\mathbf {r} \right\vert }+\sum _{I=1}^{QM}{\frac {q_{I'}q_{I}}{\left\vert \mathbf {R} _{I'}-\mathbf {R} _{I}\right\vert }}\right]\\&+\sum _{\text{non-bonded pairs}}\left({\frac {A_{II'}}{R_{II'}^{12}}}-{\frac {B_{II'}}{R_{II'}^{6}}}\right)+\sum _{\text{bonds}}k_{r}(R_{II'}-r_{0})^{2}\\&+\sum _{\text{angles}}k_{\theta }(\theta -\theta _{0})^{2}+\sum _{\text{torsions}}\sum _{n}k_{\phi ,n}[\cos(n\phi +\delta _{n})+1]\end{aligned}}$

Индекс $I$ маркирует ядра в области QM, тогда как $I'$ маркирует ядра ММ. Первые два члена представляют собой взаимодействие между полной плотностью заряда (за счет электронов и остовов) в области КМ и классическими зарядами области ММ. Третий член учитывает дисперсионные взаимодействия на границе КМ/ММ. Любые потенциалы растяжения ковалентной связи , пересекающие границу, учитываются четвертым членом. Последние два члена учитывают энергию через границу, возникающую в результате изгиба ковалентных связей и крутильных потенциалов. Хотя бы один из атомов в углах $\theta$ или $\phi$ будет атомом QM, а остальные - атомами MM.

Снижение вычислительных затрат на расчет взаимодействий

Оценка члена заряд-заряд в приведенном ранее уравнении взаимодействия QM/MM может быть очень дорогостоящей в вычислительном отношении (учитывайте количество оценок, необходимых для системы с 10 ⁶ точек сетки для электронной плотности системы КМ и 10 ⁴ атомы ММ). Метод, с помощью которого можно решить эту проблему, состоит в том, чтобы построить три концентрические сферы вокруг области КМ и оценить, внутри какой из этих сфер лежат атомы ММ. Если атомы ММ находятся внутри самой внутренней сферы, их взаимодействие с системой КМ рассматривается согласно уравнению для $E(QM/MM)$. Заряды ММ, лежащие внутри второй сферы (но не первой), взаимодействуют с областью КМ, давая ядрам КМ построенные заряды. Эти заряды определяются с помощью подхода RESP в попытке имитировать электронную плотность. Используя этот подход, учитываются изменения зарядов ядер КМ в ходе моделирования.

В третьей наиболее удаленной области классические заряды взаимодействуют с мультипольными моментами распределения квантового заряда. Путем расчета взаимодействий заряд-заряд с использованием последовательно более приближенных методов можно получить очень значительное снижение вычислительных затрат, не теряя при этом значительной потери в точности.

Электростатическое взаимодействие

Электростатические взаимодействия между областями КМ и ММ можно рассматривать на разных уровнях сложности. Эти методы можно классифицировать как механическое внедрение, электростатическое внедрение или поляризованное внедрение.

Механическое встраивание

Механическое встраивание рассматривает электростатические взаимодействия на уровне ММ, хотя оно проще, чем другие методы, но могут возникнуть определенные проблемы, отчасти из-за дополнительных сложностей при назначении соответствующих свойств ММ, таких как точечные заряды, центрированные атомом, в области КМ. Моделируемая область КМ является местом реакции, поэтому вполне вероятно, что в ходе реакции распределение заряда изменится, что приведет к высокому уровню ошибки, если для ее описания используется один набор электростатических параметров ММ. Другая проблема заключается в том, что механическое встраивание не будет учитывать влияние электростатических взаимодействий с системой ММ на электронную структуру системы КМ.

Электронное встраивание

Электростатическое встраивание не требует наличия электростатических параметров ММ для КМ. Это связано с тем, что он учитывает эффекты электростатических взаимодействий путем включения определенных одноэлектронных членов в гамильтониан областей КМ . Это означает, что теперь будет учитываться поляризация системы КМ за счет электростатических взаимодействий с системой ММ. Хотя это усовершенствование схемы механического встраивания, оно достигается за счет увеличения сложности, следовательно, требует большего количества вычислительных усилий. Другая проблема заключается в том, что он игнорирует влияние системы QM на систему MM, тогда как в действительности обе системы будут поляризовать друг друга до тех пор, пока не будет достигнуто равновесие.

Чтобы построить необходимые одноэлектронные члены для области ММ, можно использовать частичные заряды, описанные расчетом ММ. Это наиболее популярный метод построения гамильтониана КМ, однако он может подходить не для всех систем.

Поляризованное встраивание

В то время как электростатическое встраивание учитывает поляризацию системы ММ системой ММ, пренебрегая поляризацией системы ММ системой КМ, поляризованное встраивание учитывает как поляризацию системы ММ, так и систему КМ. Эти модели допускают гибкую оплату MM и делятся на две категории. В первой категории область ММ поляризуется электрическим полем КМ, но затем не оказывает обратного воздействия на систему КМ. Ко второй категории относятся полностью самосогласованные формулировки, допускающие взаимную поляризацию между системами КМ и ММ. Схемы поляризованного встраивания почти не применялись к биомолекулярному моделированию и по существу ограничивались явными моделями сольватации, где растворенное вещество будет рассматриваться как система КМ, а растворитель - как поляризуемое силовое поле.

Проблемы, связанные с QM/MM

Несмотря на то, что методы QM/MM зачастую очень эффективны, с ними все же довольно сложно справиться. Исследователю приходится ограничивать области (атомные позиции), моделируемые с помощью КМ, однако были разработаны методы, позволяющие частицам перемещаться между областью КМ и ММ. Перемещение границ ограничения может повлиять как на результаты, так и на время их вычисления. Способ связи систем КМ и ММ может существенно различаться в зависимости от расположения частиц в системе и их отклонений от положений равновесия во времени. Обычно ограничения устанавливаются на углерод-углеродных связях и избегаются в областях, связанных с заряженными группами, поскольку такой электронный вариант ограничения может повлиять на качество модели.

связи на границе QM

Непосредственно связанные атомы, один из которых описывается QM, а другой — MM, называются атомами соединения. Прохождение границы между областью QM и областью MM через ковалентную связь может оказаться проблематичным, однако иногда это неизбежно. Когда это все же происходит, важно, чтобы связь атома QM была блокирована, чтобы предотвратить появление разрыва связи в системе QM.

Граничные схемы

В системах, где граница QM/MM разрывает связь, необходимо решить три проблемы. Во-первых, оборванная связь системы QM должна быть ограничена, потому что нежелательно усекать систему QM (рассмотрение связи так, как если бы она была расколота, приведет к очень нереалистичным расчетам). Вторая проблема связана с поляризацией, точнее, для электростатического или поляризованного внедрения важно гарантировать, что близость зарядов ММ вблизи границы не вызывает чрезмерной поляризации плотности КМ. Последний вопрос заключается в том, что термины связывающего ММ должны быть тщательно выбраны, чтобы предотвратить двойной учет взаимодействий при рассмотрении облигаций, пересекающих границу.

В целом цель состоит в том, чтобы получить хорошее описание взаимодействий QM-MM на границе между QM и системой MM, и существует три схемы, с помощью которых этого можно достичь.

Связать атомные схемы

Схемы атомов связи вводят дополнительный атомный центр (обычно атом водорода). Этот атом не является частью реальной системы. Он ковалентно связан с атомом, описываемым квантовой механикой, что служит для насыщения его валентности (путем замены разорванной связи).

Схемы граничных атомов

В схемах граничных атомов атом MM, который связан через границу с атомом QM, заменяется специальным граничным атомом, который появляется как в расчете QM, так и в расчете MM. В расчете ММ он просто ведет себя как атом ММ, но в системе КМ он имитирует электронный характер атома ММ, связанного через границу с атомом КМ.

Локализованно-орбитальные схемы

Эти схемы размещают гибридные орбитали на границе и оставляют некоторые из них замороженными. Эти орбитали закрывают область QM и заменяют разорванную связь.

БуРНН

Подход BuRNN (нейронная сеть буферной области) был разработан как альтернатива методам QM/MM. Его цель — уменьшить количество артефактов, возникающих между областями QM и MM, путем введения между ними буферной области. Буферная область испытывает полную электронную поляризацию со стороны QM-области и вместе с QM-областью описывается NN (нейронной сетью), обученной вычислениям QM. Замена NN расчетами QM также ускоряет общее моделирование. BuRNN был представлен в статье Лиера, Поляка, Маркетанда, Вестермайра и Остенбринка в 2022 году.

См. также

• ОНИОМ : «наша собственная n-слойная интегрированная молекулярная орбиталь и молекулярная механика»
• Список программного обеспечения для квантовой химии и физики твердого тела
• Список программного обеспечения для моделирования молекулярной механики