Хронический электродный имплантат

Имплантат хронического электрода — это электронное устройство, хронически (на длительный период) имплантируемое в мозг или другую электрически возбудимую ткань. Он может записывать электрические импульсы в мозге или стимулировать нейроны электрическими импульсами от внешнего источника.

Клиническое применение и направление

Клинические применения интерфейсов мозга и компьютера (BCI)

Потенциал технологии нейронного интерфейса для восстановления утраченных сенсорных или двигательных функций ошеломляет; Жертвы паралича из-за повреждения периферических нервов могут добиться полного выздоровления, напрямую записывая сигналы своей моторной коры , но технология незрелая и ненадежная. ^[1]^[2] В литературе есть множество примеров записи внутрикорковых электродов, используемых для различных целей, которые терпят неудачу через несколько недель, в лучшем случае через несколько месяцев. ^[3]^[4]^[5]^[6]^[7]^[8]^[9]^[10] В этом документе будет рассмотрено текущее состояние исследований отказов электродов, при этом основное внимание будет уделено записывающим электродам, а не стимулирующим электродам.

Направление развития Хронического ИМК

Хронические интерфейсы мозг-компьютер бывают двух видов: стимулирующие и записывающие. Приложения для стимулирующих интерфейсов включают сенсорное протезирование ( кохлеарные имплантаты например, являются наиболее успешной разновидностью сенсорного протезирования) и терапию глубокой стимуляции мозга , а интерфейсы записи можно использовать для исследовательских целей. ^[11] и записывать активность речевых или двигательных центров непосредственно из мозга. В принципе, эти системы подвержены той же реакции тканей, которая вызывает отказ имплантированных электродов, но стимулирующие интерфейсы могут решить эту проблему за счет увеличения мощности сигнала. Однако записывающие электроды должны полагаться на любые сигналы, присутствующие там, где они имплантированы, и их нелегко сделать более чувствительными.

Современные имплантируемые микроэлектроды не способны надежно регистрировать одно- или многоединичную активность в хроническом масштабе. Лебедев и Николелис обсуждают в своем обзоре 2006 года конкретные потребности в исследованиях в этой области, чтобы действительно улучшить технологию до уровня клинической реализации. Они предлагают четыре направления для улучшения: ^[12]^[13]

Последовательная долгосрочная (в течение многих лет) запись больших популяций нейронов, находящихся в нескольких областях мозга.
Эффективная вычислительная обработка записанных данных
Включение обратной связи в образ тела пользователя с использованием нативной пластичности.
Достижения в технологии протезирования для создания протезов, способных воспроизводить полный диапазон движений.

В этом обзоре основное внимание будет уделено методам, описанным в литературе, которые имеют отношение к достижению цели последовательных и долгосрочных записей. Исследования в этом направлении можно разделить на две основные категории: определение конкретных причин сбоя регистрации и методы предотвращения или задержки выхода из строя электродов.

Взаимодействие между электродом и тканью

Как упоминалось выше, если мы хотим добиться значительного прогресса в направлении имплантируемых электродов длительного действия, важным шагом является документирование реакции живой ткани на имплантацию электродов как в острой, так и в хронической стадии. В конечном итоге именно эта тканевая реакция приводит к выходу электродов из строя из-за инкапсуляции самого электрода в защитный слой, называемый «глиальным рубцом» (см. 2.2). Одним из серьезных препятствий для понимания реакции тканей является отсутствие настоящей стандартизации техники имплантации или материалов электродов. Обычные материалы для изготовления электродов или зондов включают кремний , платину , иридий , полиимид , керамику , золото и другие. ^[14]^[15]^[16]^[17]^[18]^[19]^[20] Помимо разнообразия используемых материалов, электроды изготавливаются самых разных форм. ^[21] включая плоские хвостовики, простые однородные микропровода и зонды, которые сужаются к тонкому кончику от более широкого основания. В исследованиях имплантируемых электродов также используется множество различных методов хирургической имплантации электродов; наиболее важные различия заключаются в том, закреплен ли имплантат на черепе или нет. ^[22] и скорость вставки. ^[23] Общая наблюдаемая реакция тканей вызвана сочетанием травматического повреждения при установке электрода и постоянного присутствия инородного тела в нервной ткани.

Определение и минимизация острых последствий введения электродов

Повреждения, вызванные электродами в краткосрочной перспективе, вызваны их проникновением в ткань. Следовательно, исследования по минимизации этого явления сосредоточены на геометрии электрода и правильной технике введения. Кратковременное воздействие введения электрода на окружающие ткани широко документировано. ^[24] Они включают гибель клеток (как нейрональных , так и глиальных ), разрыв нейрональных отростков и кровеносных сосудов, механическое сжатие тканей и сбор остатков, возникающих в результате гибели клеток.

В работе Бьернссона и др. В исследовании 2006 года аппарат ex vivo был сконструирован специально для изучения деформации и повреждения нервной ткани во время введения электродов. Электроды были изготовлены из кремниевых пластин и имели три различных остроты (внутренний угол 5° для острого, 90° для среднего, 150° для тупого). Скорость введения также была представлена тремя скоростями: 2 мм/с, 0,5 мм/с и 0,125 мм/с. Качественная оценка повреждения сосудов проводилась путем получения изображений в реальном времени электродов, вставленных в корональные срезы мозга толщиной 500 мкм. Чтобы облегчить прямую визуализацию сосудистой деформации, перед просмотром ткань метили флуоресцентным декстраном и микрогранулами. Флуоресцентный декстран заполнил кровеносные сосуды, позволяя визуализировать первоначальную геометрию вместе с любыми искажениями или поломками. Флуоресцентные микрогранулы располагались по всей ткани, обеспечивая дискретные координаты, которые помогали в компьютеризированных расчетах напряжения и деформации. Анализ изображений позволил разделить повреждения тканей на 4 категории:

1) вытеснение жидкости,
2) разрыв сосуда,
3) разрыв сосуда, и
4) перетаскивание судна.

Вытеснение жидкости при введении устройства часто приводило к разрыву сосудов. Разрезание и перетаскивание постоянно присутствовали на пути введения, но не коррелировали с геометрией наконечника. Скорее, эти особенности коррелировали со скоростью вставки, причем они более распространены при средних и медленных скоростях вставки. Единственным условием, при котором не было зарегистрировано повреждений сосудов, было более быстрое введение острых зондов.

Реакция тканей на длительную имплантацию электродов

При имплантации в нервную ткань на длительный срок микроэлектроды стимулируют своего рода реакцию инородного тела, в первую очередь вызываемую астроцитами и микроглией . Каждый тип клеток выполняет множество функций по поддержанию здоровой, неповрежденной нервной ткани, и каждый из них также «активируется» механизмами, связанными с повреждением, которые приводят к изменениям в морфологии, профиле экспрессии и функциях. Также было показано, что реакция тканей выше в ситуации, когда электроды прикреплены к черепу субъекта; привязывающие силы усугубляют травму, вызванную введением электрода, и поддерживают реакцию тканей. ^[25]

Одной из функций, которую берет на себя микроглия при активации, является скопление вокруг инородных тел и их ферментативное расщепление. Было высказано предположение, что, когда инородное тело не может быть разрушено, как в случае с имплантированными электродами, состав материала которых устойчив к такому ферментативному растворению, этот «нарушенный фагоцитоз » способствует сбою записи, высвобождая некротические вещества в непосредственной близости и способствуя гибели клеток вокруг электрода. ^[26]

Активированные астроциты составляют основной компонент инкапсулирующей ткани, образующейся вокруг имплантированных электродов. « Современные теории утверждают, что глиальная инкапсуляция, то есть глиоз , изолирует электрод от близлежащих нейронов, тем самым препятствуя диффузии и увеличивая импеданс, увеличивает расстояние между электродом и его ближайшими целевыми нейронами или создает ингибирующую среду для расширения нейритов, тем самым отталкивая регенерирующие нейроны. процессы вдали от мест записи ». ^[27]^[28] Либо активированные астроциты, либо накопление клеточного мусора в результате гибели клеток вокруг электрода будут изолировать места записи от других активных нейронов. ^[29] Даже очень небольшое увеличение расстояния между электродом и локальной популяцией нервов может полностью изолировать электрод, поскольку для получения сигнала электроды должны находиться в пределах 100 мкм.

Другое недавнее исследование посвящено проблеме реакции тканей. ^[30] Электроды Мичиганского типа (подробные размеры см. в статье) хирургическим путем вживляли в мозг взрослых самцов крыс Fischer 344; контрольную группу лечили теми же хирургическими процедурами, но электрод был имплантирован и немедленно удален, чтобы можно было сравнить реакцию тканей на острое повреждение и хроническое повреждение. Животных умерщвляли через 2 и 4 недели после имплантации для количественной оценки реакции тканей с помощью гистологических методов и методов иммуноокрашивания. Образцы окрашивали на наличие ED1 и GFAP. Показания ED1+ указывают на присутствие макрофагов и наблюдаются в плотно упакованной области в пределах примерно 50 мкм от поверхности электрода. Клетки ED1+ присутствовали как через 2, так и через 4 недели после имплантации, без существенной разницы между моментами времени. Присутствие GFAP указывает на наличие реактивных астроцитов и наблюдалось через 2 и 4 недели после имплантации, простираясь более чем на 500 мкм от поверхности электрода. В контрольной группе также наблюдались признаки воспаления и реактивного глиоза, однако интенсивность сигналов была значительно ниже, чем у хронических испытуемых, и заметно уменьшалась в период от 2 до 4 недель. Это убедительное доказательство того, что глиальное рубцевание, инкапсуляция и возможная изоляция имплантированных микроэлектродов являются, прежде всего, результатом хронической имплантации, а не острого повреждения.

Другое недавнее исследование, посвященное влиянию хронически имплантированных электродов, указывает на то, что электроды с вольфрамовым покрытием, по-видимому, хорошо переносятся нервной тканью, вызывая небольшую и ограниченную воспалительную реакцию только вблизи имплантата, что связано с гибелью небольших клеток. ^[31].

Разработка методов облегчения хронических последствий

Понятно, что методы борьбы с длительным отказом электродов сосредоточены на обезвреживании реакции инородного тела. Наиболее очевидно, что этого можно достичь за счет улучшения биосовместимости самого электрода, тем самым уменьшая восприятие электрода тканями как инородного вещества. В результате большая часть исследований, направленных на смягчение реакции тканей, сосредоточена на улучшении биосовместимости .

Трудно эффективно оценить прогресс в улучшении биосовместимости электродов из-за разнообразия исследований в этой области.

Улучшение биосовместимости записывающих электродов

В этом разделе в общих чертах классифицируются различные подходы к улучшению биосовместимости, представленные в литературе. Описания исследований ограничиваются кратким изложением теории и техники, а не результатами, которые подробно представлены в оригинальных публикациях. До сих пор ни один метод не достиг достаточно радикальных и всеобъемлющих результатов, чтобы изменить сам факт реакции инкапсуляции.

Биологическое покрытие

Исследования, посвященные биоактивным покрытиям для смягчения реакции тканей, проводятся в основном на электродах на основе кремния. Техники включают в себя следующее:

хранение противовоспалительного нейропептида α-MSH под слоем нитроцеллюлозы или внутри нитроцеллюлозной матрицы для постепенного высвобождения в местные ткани после имплантации; ^[32]
покрытие электродов чередующимися слоями полиэтиленимина (ПЭИ) и ламинина (ЛН) с целью уменьшения реакции ткани внешним слоем ЛН, помогая замаскировать электрод под нативный материал; ^[33]^[34]
покрытие электродов проводящей полимерной пленкой для улучшения электрических характеристик, преодоления инкапсуляционного барьера за счет повышения чувствительности электродов. ^[35]

Функционализация белка

Другая часть исследований, посвященных улучшению биосовместимости электродов, сосредоточена на функционализации поверхности электродов соответствующими белковыми последовательностями. Исследования показали, что поверхности, функционализированные последовательностями, взятыми из адгезивных пептидов, уменьшают подвижность клеток и поддерживают более высокие популяции нейронов. ^[36]^[37]Также было показано, что пептиды могут быть выбраны для специфической поддержки роста нейронов или роста глии, и что пептиды могут быть отложены в структуры, управляющие клеточным ростом. ^[38]^[39]^[40] Если популяцию нейронов можно заставить расти на вставленных электродах, отказ электродов должен быть сведен к минимуму.

Конструкция электрода

В исследовании Кеннеди подробно описано использование стеклянного конусного электрода, внутри которого находится микропровод. ^[41] Для записи используется микропровод, а конус заполняется нейротрофическими веществами или нервной тканью, чтобы стимулировать рост местных нейронов в электроде и обеспечить возможность записи. Этот подход преодолевает реакцию ткани, поощряя нейроны расти ближе к записывающей поверхности.

Доставка микрожидкости

Некоторый заметный успех был также достигнут в разработке механизмов доставки микрожидкостей, которые якобы могли бы доставлять целевые фармакологические агенты к местам имплантации электродов для облегчения реакции тканей. ^[42]

Инструменты исследования разрабатываются

Как и в других областях, некоторые усилия направлены непосредственно на разработку стандартизированных исследовательских инструментов. Цель этих инструментов — предоставить мощный и объективный способ анализа отказов хронических нейронных электродов с целью повышения надежности технологии.

Одна из таких попыток описывает разработку модели in vitro для изучения феномена реакции тканей. Средний мозг хирургически удаляют у крыс Fischer 344 на 14-й день и выращивают в культуре для создания сливающегося слоя нейронов, микроглии и астроцитов. Этот сливающийся слой можно использовать для изучения реакции на инородное тело путем царапин-повреждения или нанесения электродных микропроводов на монослой, фиксации культуры в определенные моменты времени после введения/повреждения и изучения реакции ткани гистологическими методами. ^[43]

Другим инструментом исследования является численная модель механического интерфейса электрод-ткань. Целью этой модели является не детальное описание электрических или химических характеристик интерфейса, а механические, создаваемые адгезией электрода к ткани, силами привязки и несоответствием напряжений. Эту модель можно использовать для прогнозирования сил, создаваемых на границе раздела электродами с различной жесткостью или геометрией материала. ^[44]

Для исследований, требующих огромного количества одинаковых электродов, в литературе был продемонстрирован настольный метод использования кремниевой формы в качестве эталона для производства множества копий из полимерных материалов с помощью промежуточного продукта PDMS. Это исключительно полезно для исследований материалов или для лабораторий, которым нужен большой объем электродов, но которые не могут позволить себе купить их все. ^[45]

См. также

Ссылки

^ Аросарена, О., Тканевая инженерия. Текущее мнение в отоларингологии и хирургии головы и шеи, 2005. 13: с. 9.
^ Лебедев М.А., Интерфейсы «мозг–машина»: прошлое, настоящее и будущее. Тенденции в нейронауках, 2006. 29(9): с. 11.
^ Кипке, Д.Р., Внутрикортикальные микроэлектродные массивы с кремниевой подложкой для долгосрочной регистрации импульсной активности нейронов в коре головного мозга. IEEE TransACTIONS ПО НЕЙРОННЫМ СИСТЕМАМ И РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ ТЕХНИКЕ, 2003. 11(2): стр. 5.
^ Марзулло, Т.С., Ч.Р. Миллер и Д.Р. Кипке, Пригодность поясной извилины для нейронного контроля. Транзакции IEEE по нейронным системам и реабилитационной технике, 2006. 14 (4): с. 401-409.
^ Николелис, MAL, Реконструкция энграммы: одновременные, многосайтовые, множество записей одиночных нейронов. Нейрон, 1997. 18: с. 9.
^ Руше, П.Дж., Способность хронической записи внутрикортикальной электродной матрицы штата Юта в сенсорной коре головного мозга кошки. Журнал методов нейронауки, 1998. 82: с. 15.
^ Сантанам, Г., Высокопроизводительный интерфейс мозг-компьютер. Природа, 2006. 442: с. 4.
^ Шварц, AB, Интерфейсы, управляемые мозгом: восстановление движения с помощью нейронного протезирования. Нейрон, 2006. 52: с. 16.
^ Веттер, Р.Дж., Хроническая нейронная запись с использованием микроэлектродных матриц с кремниевой подложкой, имплантированных в кору головного мозга. IEEE TransACTIONS ПО БИОМЕДИЦИНСКОЙ ИНЖЕНЕРИИ, 2004. 51(6): с. 9.
^ Уильямс, Дж. К., Характеристики долгосрочной нейронной записи проволочных микроэлектродных решеток, имплантированных в кору головного мозга. Протоколы исследований мозга, 1999. 4: с. 11.
^ Бергер, Т.В., Г. Шове и Р.Дж. Склабасси, Биологически обоснованная модель функциональных свойств гиппокампа. Нейронные сети, 1994. 7 (6-7): с. 1031-1064.
^ Ченг, К.К. и др., Гибкая полиимидная микроэлектродная матрица для записей in vivo и анализа плотности источника тока. Биосенсоры и биоэлектроника, 2007. 22(8): с. 1783-1790.
^ Моффитт, М.А. и К.С. Макинтайр, Модельный анализ кортикальной записи с помощью кремниевых микроэлектродов. Клиническая нейрофизиология, 2005. 116(9): с. 2240-2250.
^ Винс, В. и др., Биосовместимость металлизированного платиной силиконового каучука: in vivo и in vitro оценка . Журнал Biomaterials Science-Polymer Edition, 2004. 15(2): с. 173-188.
^ Вейланд, Дж. Д. и DJ Андерсон, Хроническая нервная стимуляция с помощью тонкопленочных электродов из оксида иридия. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2000. 47(7): p. 911-918.
^ Вестби, GWM и HY Wang, Техника плавающей микропроводки для многоканальной хронической нейронной записи и стимуляции у бодрствующих свободно движущихся крыс. Журнал методов нейронауки, 1997. 76(2): стр. 123-133.
^ Моксон, К.А. и др., Наноструктурная модификация поверхности микроэлектродов на керамической основе для повышения биосовместимости для прямого интерфейса «мозг-машина». IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2004. 51(6): p. 881-889.
^ Моксон, К.А. и др., Многосайтовые электродные матрицы на керамической основе для хронической записи одиночных нейронов. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2004. 51(4): p. 647-656.
^ Хугерверф, AC, Трехмерная микроэлектродная матрица для хронической нейронной записи. IEEE TransACTIONS ПО БИОМЕДИЦИНСКОЙ ИНЖЕНЕРИИ, 1994. 41 (12): с. 11.
^ Ким, Ю.-Т., Хроническая реакция ткани мозга взрослой крысы на имплантаты, прикрепленные к черепу. Биоматериалы, 2004. 25: с. 9.
^ Биран, Р., Потеря нейрональных клеток сопровождает реакцию ткани головного мозга на хронически имплантированные массивы кремниевых микроэлектродов. Экспериментальная неврология, 2005. 195: с. 12.
^ Бьорнссон, К.С., Влияние условий установки на напряжение тканей и повреждение сосудов во время установки нейропротеза. Журнал нейронной инженерии, 2006. 3: с. 12.
^ Уэлдон, Д.Т. и др., Фибриллярный бета-амилоид индуцирует микроглиальный фагоцитоз, экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота и потерю избранной популяции нейронов в ЦНС крысы in vivo . Журнал неврологии, 1998. 18(6): с. 2161-2173.
^ Поликов В. С. Реакция ткани головного мозга на хронически имплантированные нервные электроды. Журнал нейронаучных методов, 2005. 148: с. 18.
^ Гриффит, Р.В. и Д.Р. Хамфри, Длительный глиоз вокруг хронически имплантированных платиновых электродов в моторной коре макака-резус. Neuroscience Letters, 2006. 406(1-2): с. 81-86.
^ Грей, CM, Тетроды заметно повышают надежность и эффективность множественной изоляции единичных единиц из многоблочных записей в полосатой коре головного мозга кошки. Журнал нейронаучных методов, 1995. 63: с. 12.
^ Чжун Ю. и Р.В. Белламконда, Контролируемое высвобождение противовоспалительного агента a-MSH из нервных имплантатов. Журнал контролируемого выпуска, 2006. 106: с. 10.
^ Он, В., Наноразмерное ламининовое покрытие модулирует реакцию кортикального рубцевания вокруг имплантированных массивов кремниевых микроэлектродов. Журнал нейронной инженерии, 2006. 3: с. 11.
^ Он, В. и Р.В. Белламконда, Наномасштабные нейроинтегративные покрытия для нейронных имплантатов. Биоматериалы, 2005. 26(16): с. 2983-2990.
^ Людвиг, К.А., Хронические нейронные записи с использованием кремниевых микроэлектродных матриц, электрохимически осажденных на пленку поли(3,4-этилендиокситиофена) (PEDOT). Журнал нейронной инженерии, 2006: стр. 12.
^ Фрейре, МАМ и др., Комплексный анализ сохранения тканей и качества записи от хронических многоэлектродных имплантатов. PLoS One, 2011. 6(11): с. е27554.
^ Ольбрих, К.К. и др., Поверхности, модифицированные ковалентно иммобилизованными адгезивными пептидами, влияют на подвижность популяции фибробластов. Биоматериалы, 1996. 17(8): с. 759-764.
^ Стауффер, В. Р. и К. Кюи, Полипиррол, легированный двумя пептидными последовательностями ламинина. Биоматериалы, 2006. 27: с. 9.
^ Кам, Л. и др., Селективная адгезия астроцитов к поверхностям, модифицированным иммобилизованными пептидами. Биоматериалы, 2002. 23(2): с. 511-515.
^ Лу, С., Специфическая клеточная адгезия на основе рецептор-лиганда на твердых поверхностях: нейрональные клетки гиппокампа на функционализированном билинкером стекле. Nano Letters, 2006. 6(9): с. 5.
^ Санейнежад, С. и М. С. Шойчет, Узорчатые стеклянные поверхности направляют адгезию клеток и способствуют росту первичных нейронов центральной нервной системы. Журнал исследований биомедицинских материалов, 1998. 42 (1): с. 13-19.
^ Кеннеди, PR, С.С. Мирра и Р.А.Э. Бакай, Конусный электрод - Ультраструктурные исследования после длительной записи в коре головного мозга крыс и обезьян. Neuroscience Letters, 1992. 142(1): с. 89-94.
^ Ратнасингем, Р., Характеристика имплантируемых микрофабрикатов для доставки жидкости. IEEE TransACTIONS ПО БИОМЕДИЦИНСКОЙ ИНЖЕНЕРИИ, 2004. 51(1): стр. 8.
^ Поликов В. С. Модель глиального рубцевания in vitro вокруг нейроэлектродов, хронически имплантированных в ЦНС. Биоматериалы, 2006. 27: с. 9.
^ Суббароян, Дж., Конечно-элементная модель механического воздействия имплантируемых микроэлектродов на кору головного мозга. Журнал нейронной инженерии, 2005. 2: с. 11.
^ Руссо, AP, Микропластмассовые устройства из кремния с использованием мягких промежуточных продуктов. Биомедицинские микроустройства, 2002. 4(4): с. 7.