Вменение (генетика)
В генетике . вменение это статистический вывод о ненаблюдаемых генотипах – [1] Это достигается за счет использования известных гаплотипов в популяции, например, из HapMap или проекта «1000 геномов» у людей, что позволяет проверить связь между интересующим признаком (например, заболеванием) и экспериментально нетипизированными генетическими вариантами, генотипы которых были статистически выведены («вменены»). [2] Вменение генотипа обычно выполняется на основе SNP , наиболее распространенного вида генетической вариации.
Таким образом, вменение генотипа чрезвычайно помогает сузить местоположение возможных причинных вариантов в полногеномных исследованиях ассоциаций , поскольку оно увеличивает плотность SNP (размер генома остается постоянным, но количество генетических вариантов увеличивается) и, таким образом, уменьшает расстояние между двумя соседними генотипами. СНП.
Контекст
[ редактировать ]В генетической эпидемиологии и количественной генетике исследователи стремятся выявить места в геноме , где различия между людьми связаны с различиями в признаках интересующих между людьми. Следовательно, такие исследования требуют доступа к генетическому составу ряда людей. Секвенирование всего генома каждого человека, участвующего в исследовании, часто обходится слишком дорого, поэтому можно измерить только часть генома. Это часто означает, во-первых, рассмотрение только однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и пренебрежение вариантами числа копий , и, во-вторых, измерение только SNP, которые, как известно, достаточно вариабельны в популяции, поэтому они, вероятно, также будут вариабельными в рассматриваемом наборе индивидуумов. . Наиболее информативное подмножество SNP выбирается на основе распределения общих генетических вариаций по геному, например, полученных с помощью HapMap или проекта «1000 геномов» у людей. Эти SNP затем используются для создания микроматрицы , что позволяет одновременно генотипировать каждого человека в исследовании по всем этим SNP.
Массивы генотипирования, используемые для полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), основаны на мечении SNP и, следовательно, не генотипируют напрямую все вариации в геноме. Вменение генотипов контрольной панели, которая была генотипирована для большего числа вариантов, увеличивает охват геномных вариаций за пределами исходных генотипов. Как следствие, можно оценить влияние большего количества SNP, чем на исходном микрочипе. Важно отметить, что вменение облегчило метаанализ наборов данных, которые были генотипированы на разных массивах, за счет увеличения перекрытия вариантов, доступных для анализа между массивами.
Поскольку полногеномное секвенирование (WGS) становится дешевле, вменение находит еще один вариант использования: оно может улучшить чтение WGS с низким охватом, заполняя пробелы и области с низкой достоверностью. В этом случае вменение обеспечивает более высокую точность по сравнению с массивом SNP. [3] Импутация WGS с низким охватом достаточно точна для геномов древнего неафриканского человека вплоть до охвата 0,5 ×. [4]
Инструменты
[ редактировать ]Существует несколько пакетов программного обеспечения для вменения генотипов из массива генотипирования в справочные панели, например гаплотипы проекта 1000 Genomes Project. Эти инструменты включают MaCH [5] Минимак, IMPUTE2 [6] и Бигль. [7] Каждый инструмент имеет свои плюсы и минусы с точки зрения скорости и точности. [8] Дополнительные инструменты поэтапного выполнения, такие как SHAPEIT2. [9] позволяют предварительно фазировать входные гаплотипы для повышения точности вменения и производительности вычислений.
На ранних этапах использования вменения в качестве справочной панели использовались гаплотипы из популяций HapMap, но на смену этому пришли гаплотипы из проекта «1000 геномов». [10] в качестве эталонных панелей с большим количеством образцов, среди более разнообразных популяций и с большей генетических маркеров плотностью . По состоянию на середину 2014 года данные о последовательности всего генома общедоступны на веб-сайте проекта 1000 Genomes Project. [11] для 2535 человек из 26 различных групп населения по всему миру.
Статистические модели
[ редактировать ]Разработка точных статистических моделей для вменения генотипов во многом связана с проблемой оценки гаплотипов («фазирования») и является активной областью исследований. [12] Вменению почти всегда предшествует поэтапный этап. [1] [3] По состоянию на 2022 год все современное программное обеспечение для поэтапного расчета и вменения основано на конструкции скрытой марковской модели Ли и Стивенса . [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Шит, Пол; Стивенс, Мэтью (2006). «Быстрая и гибкая статистическая модель для крупномасштабных данных о генотипах населения: приложения для определения недостающих генотипов и гаплотипической фазы» . Американский журнал генетики человека . 78 (4): 629–644. дои : 10.1086/502802 . ПМЦ 1424677 . ПМИД 16532393 .
- ^ Марчини, Дж.; Хауи, Б. (2010). «Вменение генотипа для полногеномных исследований ассоциаций». Обзоры природы Генетика . 11 (7): 499–511. дои : 10.1038/nrg2796 . ПМИД 20517342 . S2CID 1465707 .
- ^ Перейти обратно: а б Дэн, Т; Чжан, П; Гаррик, Д; Гао, Х; Ван, Л; Чжао, Ф (2021). «Сравнение вменения генотипа для массива SNP и данных полногеномного секвенирования с низким охватом» . Границы генетики . 12 : 704118. doi : 10.3389/fgene.2021.704118 . ПМЦ 8762119 . ПМИД 35046990 .
- ^ Соуза да Мота, Барбара; Рубиначчи, Симона; Круз Давалос, Диана Иветт; Г. Аморим, Карлос Эдуардо; Сикора, Мартин; Йохансен, Нильс Н.; Шмит, Мажена Х.; Владелец Питер; Щепанек, Анита; Прибыл Мартин М.; Шредер, Ханнес; Аллентофт, Мортен Э.; Виллерслев, Эске; Маласпинас, Анна-Сапфо; Делано, Оливье (20 июня 2023 г.). «Вменение геномов древнего человека» . Природные коммуникации . 14 (1): 3660. Бибкод : 2023NatCo..14.3660S . дои : 10.1038/s41467-023-39202-0 . ПМЦ 10282092 . ПМИД 37339987 .
- ^ Ли, Ю; Уиллер, CJ; Дин, Дж; Лист, П; Абекасис, Греция (декабрь 2010 г.). «MaCH: использование данных о последовательностях и генотипах для оценки гаплотипов и ненаблюдаемых генотипов» . Генетическая эпидемиология . 34 (8): 816–34. дои : 10.1002/gepi.20533 . ПМК 3175618 . ПМИД 21058334 .
- ^ Хауи, Б; Фуксбергер, К; Стивенс, М; Марчини, Дж; Абекасис, Греция (22 июля 2012 г.). «Быстрое и точное определение генотипа в полногеномных исследованиях ассоциаций посредством предварительной фазы» . Природная генетика . 44 (8): 955–9. дои : 10.1038/ng.2354 . ПМК 3696580 . ПМИД 22820512 .
- ^ Браунинг, Брайан Л.; Браунинг, Шэрон Р. (2009). «Единый подход к вменению генотипа и выводу фазы гаплотипа для больших наборов данных о тройках и неродственных индивидуумах» . Американский журнал генетики человека . 84 (2): 210–223. дои : 10.1016/j.ajhg.2009.01.005 . ПМК 2668004 . ПМИД 19200528 .
- ^ Хауи, Брайан; Фуксбергер, Кристиан; Стивенс, Мэтью; Марчини, Джонатан; Абекасис, Гонсалу Р. (22 июля 2012 г.). «Быстрое и точное определение генотипа в полногеномных исследованиях ассоциаций посредством предварительной фазы» . Природная генетика . 44 (8): 955–959. дои : 10.1038/ng.2354 . ПМК 3696580 . ПМИД 22820512 .
- ^ Делано, Оливье; Марчини, Джонатан; Загури, Жан-Франсуа (4 декабря 2011 г.). «Метод поэтапного линейного усложнения для тысяч геномов». Природные методы . 9 (2): 179–181. дои : 10.1038/nmeth.1785 . ПМИД 22138821 . S2CID 13765612 .
- ^ Дурбин, Ричард М.; Альтшулер, Дэвид Л.; Дурбин, Ричард М.; Абекасис, Гонсалу Р.; Бентли, Дэвид Р.; Чакраварти, Аравинда; Кларк, Эндрю Г.; Коллинз, Фрэнсис С. (28 октября 2010 г.). «Карта вариаций генома человека по результатам популяционного секвенирования» . Природа . 467 (7319): 1061–1073. Бибкод : 2010Natur.467.1061T . дои : 10.1038/nature09534 . ПМК 3042601 . ПМИД 20981092 .
- ^ «1000 геномов — глубокий каталог генетических вариаций человека» . Проверено 17 июля 2014 г.
- ^ Хауи, Брайан; Доннелли, Питер; Марчини, Джонатан (2009). «Гибкий и точный метод вменения генотипа для следующего поколения исследований полногеномных ассоциаций» . ПЛОС Генетика . 5 (6): e1000529. дои : 10.1371/journal.pgen.1000529 . ПМЦ 2689936 . ПМИД 19543373 .
- ^ Де Марино, А; Махмуд, А.А.; Бозе, М; Биркан, КО; Терполовский А; Бамунисингхе, В; Бон, С; Хан, У; Новкович, Б; Язди, ПГ (2022). «Сравнительный анализ текущего программного обеспечения для поэтапного и вмененного расчета» . ПЛОС ОДИН . 17 (10): e0260177. Бибкод : 2022PLoSO..1760177D . дои : 10.1371/journal.pone.0260177 . ПМЦ 9581364 . ПМИД 36260643 .