Полоксамер
с а = 2–130 и b = 15–67
Полоксамеры представляют собой неионогенные триблок -сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксида)) и двух гидрофильных цепей полиоксиэтилена (поли(этиленоксида)). Слово полоксамер было придумано изобретателем BASF Ирвингом Шмолкой, который получил патент на эти материалы в 1973 году. [ 1 ] Полоксамеры также известны под торговыми названиями Pluronic . [ 2 ] Коллифор (фармацевтический сорт), [ 3 ] и Синпероник . [ 4 ]
Поскольку длину полимерных блоков можно регулировать по индивидуальному заказу, существует множество различных полоксамеров, которые имеют немного разные свойства. В качестве общего термина «полоксамер » эти сополимеры обычно обозначаются буквой P (от полоксамера), за которой следуют три цифры: первые две цифры, умноженные на 100, дают приблизительную молекулярную массу полиоксипропиленового ядра, а последняя цифра, умноженная на 10, дает процентное содержание полиоксиэтилена (например, P407 = полоксамер с молекулярной массой полиоксипропилена 4000 г/моль и содержанием полиоксиэтилена 70%). Для торговых наименований Pluronic и Synperonic кодирование этих сополимеров начинается с буквы, обозначающей его физическую форму при комнатной температуре (L = жидкость, P = паста, F = чешуйки (твердые)) за которыми следуют две или три цифры. Первая цифра ( две цифры в трехзначном числе) в цифровом обозначении, умноженная на 300, указывает примерную молекулярную массу гидрофоба; а последняя цифра x 10 дает процентное содержание полиоксиэтилена (например, L61 указывает на молекулярную массу полиоксипропилена 1800 г/моль и 10% содержание полиоксиэтилена ). В приведенном примере полоксамер 181 (P181) = Pluronic L61 и Synperonic PE/L 61.
Общие свойства полоксамера
[ редактировать ]| Полаксамер | Формула | МВт (Да) | HLB | Источник |
|---|---|---|---|---|
| Л31 | ПЭО 2 ППО 16 ПЭО 2 | 1100 | 1-7 | [ 5 ] |
| L61 | ПЭО 2 ППО 30 ПЭО 2 | 2000 | 3 | [ 6 ] [ 7 ] |
| Л81 | ПЭО 3 ППО 43 ПЭО 3 | 2750 | 2 | [ 7 ] |
| Л101 | ПЭО 4 ППО 59 ПЭО 4 | 3800 | 1 | [ 7 ] |
| Л121 | ПЭО 5 ППО 68 ПЭО 5 | 4400 | 1 | [ 7 ] |
| Л42 | - | 1630 | 7-12 | [ 8 ] |
| Л62 | ПЭО 8 ППО 30 ПЭО 8 | 2500 | 1-7 | [ 8 ] [ 9 ] |
| Л72 | - | 2750 | 1-7 | [ 8 ] |
| Л92 | ПЭО 14 ППО 50 ПЭО 14 | 3650 | - | [ 10 ] |
| Л122 | - | 5000 | 1-7 | [ 8 ] |
| Л43 | - | 1850 | 7-12 | [ 8 ] |
| Л63 | - | 2650 | 7-12 | [ 8 ] |
| P103 | ПЭО 17 ППО 60 ПЭО 17 | 4950 | 7-12 | [ 8 ] |
| Р123 | ПЭО 20 ППО 69 ПЭО 20 | 5750 | 7-12 | [ 8 ] |
| Л44 | - | 2200 | 12-18 | [ 8 ] |
| Л64 | ПЭО 13 ППО 30 ПЭО 13 | 2900 | 12-18 | [ 8 ] |
| Р84 | ПЭО 19 ППО 43 ПЭО 19 | 4200 | 12-18 | [ 8 ] |
| P104 | ПЭО 27 ППО 61 ПЭО 27 | 5900 | 12-18 | [ 8 ] |
| Л35 | ПЭО 11 ППО 16 ПЭО 11 | 1900 | 18-23 | [ 8 ] [ 5 ] |
| Р65 | ПЭО 18 ППО 25 ПЭО 18 | 3400 | 12-18 | [ 8 ] |
| Р75 | - | 4150 | 12-18 | [ 8 ] |
| Р85 | ПЭО 26 ППО 40 ПЭО 26 | 4600 | 12-18 | [ 8 ] |
| Р105 | ПЭО 37 ППО 56 ПЭО 37 | 6500 | 12-18 | [ 8 ] |
| F77 | - | 6600 | >24 | [ 8 ] |
| F87 | ПЭО 61 ППО 40 ПЭО 61 | 7700 | >24 | [ 8 ] [ 7 ] |
| Ф127 | ПЭО 100 ППО 65 ПЭО 100 | 12600 | 18-23 | [ 8 ] |
| Ф38 | ПЭО 42 ППО 16 ПЭО 42 | 4700 | >24 | [ 8 ] [ 9 ] |
| F68 | ПЭО 76 ППО 29 ПЭО 76 | 8400 | >24 | [ 8 ] [ 9 ] |
| F88 | ПЭО 103 ППО 39 ПЭО 103 | 11400 | >24 | [ 8 ] [ 9 ] |
| F98 | ПЭО 118 ППО 45 ПЭО 118 | 13000 | >24 | [ 8 ] [ 9 ] |
| F108 | ПЭО 132 ППО 50 ПЭО 132 | 14600 | >24 | [ 8 ] |
Мицеллизация и фазовые переходы
[ редактировать ]Важной характеристикой растворов полоксамеров является их самосборка и термогелеобразование в зависимости от температуры. Концентрированные водные растворы полоксамеров являются жидкими при низкой температуре и образуют гель при более высокой температуре в обратимом процессе. Переходы, происходящие в этих системах, зависят от состава полимера (молекулярной массы и гидрофильность / гидрофобность молярного соотношения ).
При низких температурах и концентрациях (ниже критической температуры мицеллообразования и критической концентрации мицеллообразования ) в растворе присутствуют отдельные блок-сополимеры (юнимеры). Выше этих значений происходит агрегация отдельных унимеров в процессе, называемом мицеллизацией . Эта агрегация вызвана дегидратацией гидрофобного полиоксипропиленового блока, который становится все менее растворимым по мере увеличения концентрации полимера или температуры. Агрегация нескольких унимеров происходит для минимизации взаимодействия блоков ППО с растворителем. Таким образом, ядро агрегатов состоит из нерастворимых блоков (полиоксипропилен), а растворимая часть ( полиоксиэтилен ) образует оболочку мицелл.
Было показано, что механизмы мицеллизации в равновесии зависят от двух времен релаксации: (1) первое и самое быстрое (в масштабе десятков микросекунд) соответствует обмену юнимеров между мицеллами и объемным раствором и соответствует модели Ананссона-Уолла (шаг -поэтапное внедрение и удаление одиночных полимерных цепей), [ 11 ] и (2) второй, гораздо более медленный (в миллисекундном диапазоне) объясняется образованием и разрушением целых мицеллярных единиц, что приводит к окончательному уравновешиванию размеров мицелл.
Помимо сферических мицелл могут образовываться также удлиненные или червеобразные мицеллы. Конечная геометрия будет зависеть от энтропийных затрат на растяжение блоков, которые напрямую связаны с их составом (размером и соотношением полиоксипропилен/полиоксиэтилен). [ 12 ] Механизмы трансформации формы иные, чем динамика мицеллообразования. Были предложены два механизма перехода мицелл блок-сополимеров от сферы к стержню, при которых рост мицелл может происходить путем (А) слияния/фрагментации мицелл или (Б) одновременного слияния/фрагментации мицелл и обмена унимеров с последующим сглаживанием. палочковидных структур. [ 13 ]
При более высоких приращениях температуры и/или концентрации могут возникнуть другие явления, такие как образование высокоупорядоченных мезофаз (кубических, гексагональных и пластинчатых). В конечном итоге полная дегидратация полиоксипропиленовых блоков и коллапс полиоксиэтиленовых цепей приведут к помутнению и/или макроскопическому расслоению фаз. Это связано с тем, что водородная связь между полиоксиэтиленом и молекулами воды разрушается при высокой температуре и полиоксиэтилен также становится нерастворимым в воде.
На фазовые переходы также может в значительной степени влиять использование добавок, таких как соли и спирты. Взаимодействие с солями связано с их способностью действовать как структурообразователи воды ( высаление ) или нарушители структуры воды (всаление). Высаливающие соли увеличивают самогидратацию воды за счет водородных связей и уменьшают гидратацию сополимеров, тем самым снижая критическую температуру мицелл и критическую концентрацию мицелл . Всаливающие электролиты уменьшают самогидратацию воды и увеличивают гидратацию полимера, тем самым увеличивая критическую температуру мицелл и критическую концентрацию мицелл . Различные соли были классифицированы по серии Хофмайстера в зависимости от их «высаливающей» способности. Различные фазовые диаграммы, характеризующие все эти переходы, были построены для большинства полоксамеров с использованием самых разных экспериментальных методов (например, МУРР, дифференциальной сканирующей калориметрии, измерений вязкости, светорассеяния).
Использование
[ редактировать ]Благодаря своей амфифильной структуре полимеры обладают свойствами поверхностно-активных веществ , которые делают их полезными в промышленном применении. Помимо прочего, их можно использовать для повышения растворимости в воде гидрофобных, маслянистых веществ или иным образом повысить смешиваемость двух веществ с различной гидрофобностью. По этой причине эти полимеры обычно используются в промышленности, косметике и фармацевтике. Они также были проверены на предмет различных применений для доставки лекарств и показали, что они повышают чувствительность устойчивых к лекарствам видов рака к химиотерапии.
В биопроцессах полоксамеры используются в средах для культивирования клеток из-за их амортизирующего действия на клетки, поскольку их добавление приводит к менее стрессовым условиям сдвига для клеток в реакторах. Существуют сорта полоксамеров, коммерчески доступные специально для клеточных культур, включая Kolliphor P 188 Bio. [ 14 ]
В материаловедении полоксамер Р123 недавно был использован при синтезе мезопористых материалов, в том числе СБА-15 .
В коллоидной науке некоторые полоксамеры, такие как плюроник F-108 или плюроник F-127, используются в качестве стерических стабилизаторов для предотвращения коалесценции и/или уменьшения агрегации. [ 15 ] В случае гидрофобных коллоидов внутренний гидрофобный блок полоксамера абсорбируется коллоидом, в то время как два гидрофильных хвоста остаются во взвешенном состоянии в растворе, создавая стерический барьер.
При смешивании с водой концентрированные растворы полоксамеров могут образовывать гидрогели. Эти гели можно легко экструдировать, выступая в качестве носителя для других частиц, и использовать для роботизированного литья . [ 16 ]
Биологический эффект
[ редактировать ] | Эта статья нуждается в более надежных медицинских ссылках для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( август 2018 г. ) |  |
Работа под руководством Кабанова недавно показала, что некоторые из этих полимеров, которые первоначально считались инертными молекулами-носителями, оказывают весьма реальное воздействие на биологические системы независимо от лекарств, которые они транспортируют. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Было показано, что полоксамеры внедряются в клеточные мембраны, влияя на микровязкость мембран. Полимеры, по-видимому, оказывают наибольший эффект, когда поглощаются клеткой в виде унимера, а не в виде мицеллы . [ 21 ]
О раковых клетках с множественной лекарственной устойчивостью
[ редактировать ]Было показано, что полоксамеры преимущественно нацелены на раковые клетки из-за различий в мембранах этих клеток по сравнению с нераковыми клетками. Также было показано, что полоксамеры ингибируют белки MDR и другие переносчики лекарств, выходящие на поверхность раковых клеток; белки MDR ответственны за отток лекарств из клеток и, следовательно, повышают чувствительность раковых клеток к химиотерапевтическим агентам, таким как доксорубицин.
Другим эффектом полимеров на раковые клетки является ингибирование выработки АТФ в раковых клетках с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Полимеры, по-видимому, ингибируют дыхательные белки I и IV, и воздействие на дыхание, по-видимому, избирательно для раковых клеток с МЛУ, что можно объяснить разницей в источниках топлива между МЛУ- и чувствительными клетками (жирные кислоты и глюкоза соответственно).
Также было показано, что полоксамеры усиливают протоапоптотическую передачу сигналов, снижают антиапоптоическую защиту в клетках с МЛУ, ингибируют систему детоксикации глутатион/глутатион S-трансферазы, индуцируют высвобождение цитохрома С, увеличивают активные формы кислорода в цитоплазме и устраняют секвестрация лекарственного средства в цитоплазматических везикулах.
О ядерном факторе каппа Б
[ редактировать ]Было показано, что некоторые полоксамеры, такие как P85, способны не только транспортировать гены-мишени в клетки-мишени, но и увеличивать экспрессию генов. Было также показано, что некоторые полоксамеры, такие как P85 и L61, стимулируют транскрипцию генов NF kappaB, хотя механизм, с помощью которого это достигается, в настоящее время неизвестен, за исключением того, что P85, как было показано, индуцирует фосфорилирование ингибирующей каппа.
Потенциальная деградация при обработке ультразвуком
[ редактировать ]Ван и др. сообщили, что водные растворы полоксамера 188 (Плюроник F-68) и полоксамера 407 (Плюроник F-127), обработанные ультразвуком в присутствии или в отсутствие многостенных углеродных нанотрубок (МУНТ), могут стать высокотоксичными для культивируемых клеток. Более того, токсичность коррелировала с сонолитической деградацией полимеров. [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ US 3740421 , Schmolka IR, «Полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые водные гели», опубликован 19 июня 1973 г., передан BASF Wyandotte Corp.
- ^ "BASF - Информация о продукции, каталог химикатов - Плюроникс" . Сайт корпорации BASF . Проверено 9 декабря 2008 г.
- ^ «Полоксамеры» . BASF Pharma Solutions .
- ^ «Синпероник» . Крода .
- ^ Перейти обратно: а б Патель, Друви; Васвани, Паял; Сенгупта, Сумана; Рэй, Дебес; Бхатия, Дирадж; Чоудхури, Шармишта Дутта; Асвал, Винод К.; Куперкар, Кетан; Бахадур, Пратап (февраль 2023 г.). «Термочувствительное фазовое поведение и генерация наноразмерной самосборки в нормальном и обратном Pluronics®». Коллоидная и полимерная наука . 301 (2): 75–92. дои : 10.1007/s00396-022-05039-0 .
- ^ Перес-Санчес, Херман; Висенте, Филиппа А.; ШЕФЕР, Николас; Кардосо, Инес С.; ВЕНТУРА, Соня П.М.; Хорхе, Мигель; Коутиньо, Жоау АП (29 августа 2019 г.). «Рационализация фазового поведения триблок-сополимеров посредством молекулярных экспериментов и моделирования». Журнал физической химии С. 123 (34): 21224–21236. дои : 10.1021/acs.jpcc.9b04099 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и О, Кён Ти; Бронич, Татьяна К; Кабанов, Александр В (февраль 2004 г.). «Мицеллярные препараты для доставки лекарственных средств на основе смесей гидрофобных и гидрофильных блок-сополимеров Pluronic®». Журнал контролируемого выпуска . 94 (2–3): 411–422. дои : 10.1016/j.jconrel.2003.10.018 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и Александридис, Пасхалис; Алан Хаттон, Т (март 1995 г.). «Поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксид) блок-сополимерные поверхностно-активные вещества в водных растворах и на границах раздела фаз: термодинамика, структура, динамика и моделирование». Коллоиды и поверхности А: Физико-химические и инженерные аспекты . 96 (1–2): 1–46. дои : 10.1016/0927-7757(94)03028-X .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Цуй, Хун-Вэй; Ван, Цзин-Хан; Сюй, Я-Хуэй; Чен, Ли-Джен (декабрь 2010 г.). «Исследование теплоты мицеллообразования и фазового разделения водных растворов плюроника с использованием высокочувствительной дифференциальной сканирующей калориметрии». Коллоидная и полимерная наука . 288 (18): 1687–1696. дои : 10.1007/s00396-010-2308-5 .
- ^ Го, Чен; Лю, Хуэй-Чжоу; Чен, Цзя-Юн (декабрь 2000 г.). «Исследование с преобразованием Фурье в инфракрасном диапазоне индуцированного водой образования обратных мицелл блок-сополи (оксиэтилен-оксипропилен-оксиэтилен) в органическом растворителе». Коллоиды и поверхности А: Физико-химические и инженерные аспекты . 175 (1–2): 193–202. дои : 10.1016/S0927-7757(00)00457-X .
- ^ Ананссон Э.А., Уолл С.Н. (май 1974 г.). «Кинетика ступенчатой ассоциации мицелл». Журнал физической химии . 78 (10): 1024–1030. дои : 10.1021/j100603a016 .
- ^ Александридис П., Хаттон Т. (март 1995 г.). «Поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксид) блок-сополимерные поверхностно-активные вещества в водных растворах и на границах раздела фаз: термодинамика, структура, динамика и моделирование». Коллоиды и поверхности А . 96 (1–2): 1–46. дои : 10.1016/0927-7757(94)03028-X .
- ^ Денкова А.Г., Мендес Э., Коппенс М.О. (2010). «Неравновесная динамика мицелл блок-сополимера в растворе: последние открытия и открытые вопросы». Мягкая материя . 6 (11): 2351–2357. Бибкод : 2010SMat....6.2351D . дои : 10.1039/C001175B .
- ^ «Полоксамеры для фармацевтического применения» . БАСФ Фарма . Проверено 11 июня 2022 г.
- ^ Камп, Марлус; Саканна, Стефано; Далленс, Роэл, Пенсильвания (13 мая 2024 г.). «Возглавляя новую эру в синтезе сложных коллоидов с использованием ТРМ и других силанов» . Обзоры природы Химия . 8 (6): 433–453. дои : 10.1038/s41570-024-00603-4 . ПМИД 38740891 . Проверено 15 июля 2024 г.
- ^ Фейлден Э. (2016). «Робокастинг конструкционных керамических деталей гидрогелевыми чернилами». Журнал Европейского керамического общества . 36 (10): 2525–2533. doi : 10.1016/j.jeurceramsoc.2016.03.001 . hdl : 10044/1/29973 .
- ^ Питто-Барри А., Барри Н.П. (15 апреля 2014 г.). «Блок-сополимеры плюроник® в медицине: от химической и биологической универсальности к рационализации и клиническим достижениям» . Полимерная химия . 5 (10): 3291–3297. дои : 10.1039/C4PY00039K . hdl : 10454/11223 . ISSN 1759-9962 . S2CID 98592847 .
- ^ Ли Дж, Ю Ф, Чен Ю, Упицкий Д (декабрь 2015 г.). «Полимерные препараты: Достижения в разработке фармакологически активных полимеров» . Журнал контролируемого выпуска . 219 : 369–382. дои : 10.1016/j.jconrel.2015.09.043 . ПМК 4656093 . ПМИД 26410809 .
- ^ Нуграха Д.Х., Анггадиреджа К., Рахмавати Х (16 января 2023 г.). «Мини-обзор полоксамера как биосовместимого полимера для усовершенствованной доставки лекарств» . Бразильский журнал фармацевтических наук . 58 . дои : 10.1590/s2175-97902022e21125 . ISSN 2175-9790 . S2CID 256177315 .
- ^ де Кастро К.К., Коко Х.К., Дос Сантос Э.М., Атаиде Х.А., Мартинес Р.М., до Насименту М.Х. и др. (декабрь 2022 г.). «Нанопрепараты на основе триблок-сополимеров Pluronic® для терапии рака: обзор за 10 лет». Журнал контролируемого выпуска . 353 :802–822. дои : 10.1016/j.jconrel.2022.12.017 . ПМИД 36521691 . S2CID 254851024 .
- ^ Батракова Е.В., Кабанов А.В. (сентябрь 2008 г.). «Плюроновые блок-сополимеры: эволюция концепции доставки лекарств от инертных наноносителей к модификаторам биологического ответа» . Журнал контролируемого выпуска . 130 (2): 98–106. дои : 10.1016/j.jconrel.2008.04.013 . ПМЦ 2678942 . ПМИД 18534704 .
- ^ Ван Р., Хьюз Т., Бек С., Вакил С., Ли С., Пантано П., Дрейпер Р.К. (ноябрь 2013 г.). «Получение токсичных продуктов разложения путем обработки ультразвуком диспергаторов Pluronic®: значение для испытаний на нанотоксичность» . Нанотоксикология . 7 (7): 1272–1281. дои : 10.3109/17435390.2012.736547 . ПМЦ 3657567 . ПМИД 23030523 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кармаркар А.Б., Гонджари И.Д., Хосмани А.Х. (2008). «Полоксамеры и их применение» . Статьи студентов-фарматологов .