Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK) — это метод математического моделирования для прогнозирования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) синтетических или природных химических веществ у людей и других видов животных. Моделирование PBPK используется в фармацевтических исследованиях и разработке лекарств, а также при оценке риска для здоровья, связанного с косметикой или химическими веществами общего назначения.

Модели PBPK стремятся быть механистическими, математически расшифровывая анатомические, физиологические, физические и химические описания явлений, участвующих в сложных процессах ADME. В этих моделях все еще присутствует значительная степень остаточного упрощения и эмпиризма, но они имеют расширенную область применимости по сравнению с классическими фармакокинетическими моделями, основанными на эмпирических функциях. Модели PBPK могут иметь чисто прогностическое применение, но другие применения, такие как статистический вывод, стали возможными благодаря развитию байесовских статистических инструментов, способных работать со сложными моделями. ^[1] Это справедливо как для оценки риска токсичности, так и для разработки терапевтических лекарств.

Модели ПБПК пытаются априори опираться на анатомо-физиологическое строение тела и в определенной степени на биохимию. Обычно это многокамерные модели , в которых отсеки соответствуют заранее определенным органам или тканям, а взаимосвязи соответствуют потокам крови или лимфы (реже диффузии). Можно написать систему дифференциальных уравнений для концентрации или количества вещества в каждом отсеке, а ее параметры представляют собой кровоток, скорость легочной вентиляции, объемы органов и т. д., информация о которых имеется в научных публикациях. Действительно, описание тела, которое они дают, упрощено, и необходимо найти баланс между сложностью и простотой. Помимо того преимущества, что они позволяют получить априорную информацию о значениях параметров, эти модели также облегчают межвидовые транспозиции или экстраполяцию от одного способа введения к другому ( например , от ингаляционного к пероральному). Пример модели PBPK с 7 отсеками, подходящей для описания судьбы многих растворителей в организме млекопитающих, приведен на рисунке справа.

История

Первая фармакокинетическая модель, описанная в научной литературе. ^[2] на самом деле это была модель ПБПК. Однако это привело к неразрешимым в то время вычислениям. Затем акцент сместился на более простые модели, ^[3] для которых можно было получить аналитические решения (такие решения представляли собой суммы экспоненциальных членов, что приводило к дальнейшим упрощениям). Доступность компьютеров и алгоритмов численного интегрирования ознаменовала возобновление интереса к физиологическим моделям в начале 1970-х годов. ^[4]^[5] Для веществ со сложной кинетикой или когда требовалась межвидовая экстраполяция, простых моделей было недостаточно, и исследования физиологических моделей продолжались. ^[6]^[7]^[8] К 2010 году модели ПБПК были описаны и использованы в сотнях научных публикаций, и как минимум две частные компании основали свой бизнес на своем опыте в этой области.

Построение модели PBPK

Уравнения модели следуют принципам массопереноса, гидродинамики и биохимии, чтобы моделировать судьбу вещества в организме. ^[9] Компартменты обычно определяются путем группировки органов или тканей с одинаковой скоростью перфузии крови и содержанием липидов ( т.е. органов, для которых зависимость концентрации химических веществ от времени будет схожей). Порты входа (легкие, кожа, кишечный тракт...), порты выхода (почки, печень...) и органы-мишени для терапевтического эффекта или токсичности часто оставляют раздельными. Кость можно исключить из модели, если интересующее вещество не распространяется на нее. Связи между отделами соответствуют физиологии ( например , кровоток на выходе из кишечника направляется в печень и т. д. ).

Основные уравнения переноса

Распределение лекарства в ткани может быть ограничено по скорости перфузией или проницаемостью. ^[10]^[11] Кинетика, ограниченная скоростью перфузии, применяется, когда тканевые мембраны не представляют барьера для диффузии. Кровоток, если предположить, что лекарство транспортируется преимущественно кровью, как это часто бывает, является ограничивающим фактором для распределения в различных клетках организма. Обычно это справедливо для небольших липофильных препаратов. При ограничении перфузии мгновенная скорость поступления количества лекарственного средства в компартмент просто равна объемной скорости потока (крови) через орган, умноженной на концентрацию поступающей крови. В этом случае; для общего отсека i дифференциальное уравнение для количества Q _i вещества, которое определяет скорость изменения этого количества, имеет вид:

${dQ_{i} \over dt}=F_{i}(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}})$

где F _i — кровоток (обозначен Q на рисунке выше), C _— концентрация входящей артериальной крови, P _{i —} коэффициент распределения ткани по крови и V _{i —} объем отсека i .

Таким образом, полный набор дифференциальных уравнений для модели с 7 отсеками, показанной выше, может быть представлен следующей таблицей:

Салфетка	Дифференциальное уравнение
кишка	${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})$
Почка	${dQ_{k} \over dt}=F_{k}(C_{art}-{{Q_{k}} \over {P_{k}V_{k}}})$
Ткани с плохой перфузией (мышцы и кожа)	${dQ_{p} \over dt}=F_{p}(C_{art}-{{Q_{p}} \over {P_{p}V_{p}}})$
Мозг	${dQ_{b} \over dt}=F_{b}(C_{art}-{{Q_{b}} \over {P_{b}V_{b}}})$
Сердце и легкие	${dQ_{h} \over dt}=F_{h}(C_{art}-{{Q_{h}} \over {P_{h}V_{h}}})$
поджелудочная железа	${dQ_{pn} \over dt}=F_{pn}(C_{art}-{{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}})$
Печень	${dQ_{l} \over dt}=F_{a}C_{art}+F_{g}({{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+F_{pn}({{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}})-(F_{a}+F_{g}+F_{pn})({{Q_{l}} \over {P_{l}V_{l}}})$

Вышеупомянутые уравнения включают только транспортные условия и не учитывают затраты или выпуск. Их можно смоделировать с помощью конкретных терминов, как показано ниже.

Входные данные моделирования

Входные данные моделирования необходимы для получения значимого описания фармакокинетики химического вещества. Следующие примеры показывают, как записать соответствующие уравнения.

Проглатывание

введении При пероральном болюсном ( например, при приеме таблетки) очень распространенным предположением является всасывание первого порядка. В этом случае уравнение кишечника дополняется входным членом с константой скорости поглощения K _a :

${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}$

Для этого необходимо определить уравнение для количества, поступившего в организм и присутствующего в просвете кишечника:

${dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}$

При отсутствии кишечного отдела ввод может быть произведен непосредственно в печени. Однако в этом случае местный метаболизм в кишечнике не может быть правильно описан. Случай приблизительно непрерывной абсорбции ( например, через питьевую воду) можно смоделировать с помощью скорости абсорбции нулевого порядка (здесь R _{выражен} в единицах массы с течением времени):

${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}$

Можно использовать более сложную модель кишечного всасывания. В этих моделях дополнительные отсеки описывают различные участки просвета и тканей кишечника. Могут быть приняты во внимание pH кишечника, время транзита и наличие активных переносчиков. . ^[12]

Депо кожи

Поглощение химического вещества, попадающего на кожу, также можно смоделировать с использованием членов первого порядка. В этом случае лучше всего отделить кожу от других тканей, чтобы дополнительно дифференцировать открытую кожу и необлученную кожу, а также отличить жизнеспособную кожу (дерму и эпидермис) от рогового слоя (фактически обнаженного верхнего слоя кожи). Этот подход использован в [Bois F., Diaz Ochoa JG, Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Pery A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., в печати, Multiscale подходы к моделированию оценки безопасности косметических ингредиентов, Токсикология. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

Необлученный роговой слой просто обменивается с подлежащей жизнеспособной кожей путем диффузии:

${dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})$

где $K_{p}$ - коэффициент разделения, $S_{s}$ общая площадь поверхности кожи, $f_{S_{e}}$ доля открытой поверхности кожи,...

Для жизнеспособной кожи, не подвергшейся воздействию:

${dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}$

кожи На роговой слой воздействуют:

${dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})$

для жизнеспособной кожи, подвергшейся воздействию:

${dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}$

dt(QSkin_u) и dt(QSkin_e) питаются артериальной кровью и обратно венозной кровью.

Были опубликованы более сложные модели диффузии [ссылку добавить].

Внутривенная инъекция

Внутривенная инъекция является распространенным клиническим путем введения. (будет завершено)

Вдыхание

Вдох происходит через легкие и практически неотделим от выдоха (нужно завершить).

Моделирование метаболизма

Существует несколько способов моделирования метаболизма. Для некоторых моделей предпочтительна линейная скорость выведения. Это можно сделать с помощью простого дифференциального уравнения. В противном случае Михаэлиса-Ментена для получения более точного результата обычно подходит следующее уравнение .

v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}

.

Использование моделирования PBPK

Моделирование кривых концентрации препарата в плазме во времени после внутривенной инфузии и многократного перорального приема. Препарат имеет период полувыведения 4 часа и кажущийся объем распределения 10 литров.

Модели PBPK представляют собой компартментальные модели, как и многие другие, но у них есть несколько преимуществ перед так называемыми «классическими» фармакокинетическими моделями, которые менее обоснованы в физиологии. Модели PBPK могут сначала использоваться для абстрагирования и, в конечном итоге, согласования разрозненных данных (из физико-химических или биохимических экспериментов, in vitro или in vivo фармакологических или токсикологических экспериментов и т. д. ). Они также дают доступ к внутренним концентрациям химических веществ или их метаболитов в организме, и в частности в месте их воздействия, будь то терапевтическое или токсическое. Наконец, они также помогают интерполяции и экстраполяции знаний между:

Дозы: например, от высоких концентраций, обычно используемых в лабораторных экспериментах, до концентраций, обнаруживаемых в окружающей среде.
Продолжительность воздействия: например , от непрерывного до прерывистого или от однократного до многократного воздействия.
Пути введения: например , от ингаляционного воздействия до проглатывания.
Виды: например , транспозиции от грызунов к человеку перед первым введением препарата субъектам клинических испытаний или когда эксперименты на людях считаются неэтичными, например, когда соединение токсично и не дает терапевтического эффекта.
Отдельные лица: например , от мужчин к женщинам, от взрослых к детям, от небеременных женщин к беременным.
От in vitro к in vivo . ^[14]

Некоторые из этих экстраполяций являются «параметрическими»: для достижения экстраполяции необходимы только изменения входных данных или значений параметров (обычно это относится к экстраполяции дозы и времени). Другие являются «непараметрическими» в том смысле, что необходимо изменение самой структуры модели ( например , при экстраполяции на беременную женщину следует добавить уравнения для плода).

Из-за механистической основы моделей PBPK еще одним потенциальным применением моделирования PBPK является проверка гипотез. Например, если лекарственное соединение показало более низкую, чем ожидалось, биодоступность при пероральном приеме, можно оценить различные структуры модели (т.е. гипотезы) и значения параметров, чтобы определить, какие модели и/или параметры лучше всего соответствуют наблюдаемым данным. Если гипотеза о том, что метаболизм в кишечнике является причиной низкой биодоступности, оказалась наиболее подходящей, то результаты моделирования PBPK подтверждают эту гипотезу по сравнению с другими оцененными гипотезами.

Таким образом, моделирование PBPK может использоваться, среди прочего , для оценки участия переносчика, насыщения клиренса, энтерогепатической рециркуляции исходного соединения, внепеченочной/внекишечной элиминации; более высокая растворимость in vivo , чем прогнозировалась in vitro ; задержки опорожнения желудка, вызванные лекарственными препаратами; потеря кишечника и региональные различия в кишечном всасывании. ^[15]

Ограничения и расширения моделирования PBPK

Каждый тип метода моделирования имеет свои сильные и слабые стороны. Моделирование ПБПК не является исключением. Одним из ограничений является возможность использования большого количества параметров, некоторые из которых могут коррелировать. Это может привести к проблемам идентификации параметров и избыточности. Однако возможно (и обычно это делается) явно моделировать корреляции между параметрами (например, нелинейные зависимости между возрастом, массой тела, объемами органов и кровотоком).

После присвоения числовых значений каждому параметру модели PBPK обычно используется специализированное или общее компьютерное программное обеспечение для численного интегрирования набора обыкновенных дифференциальных уравнений, подобных описанным выше, с целью расчета численного значения каждого отсека при заданных значениях времени (см. Программное обеспечение). Однако если такие уравнения включают только линейные функции каждого значения отсека или при предельных условиях (например, когда входные значения остаются очень малыми), которые гарантируют, что такая линейность будет близко аппроксимирована, такие уравнения могут быть решены аналитически, чтобы получить явные уравнения (или, при эти ограничивающие условия, очень точные аппроксимации) для средневзвешенного по времени значения (TWA) каждого отсека как функции значения TWA каждого указанного входного сигнала (см., например, ^[16]^[17]).

Модели PBPK могут опираться на модели прогнозирования химических свойств ( модели QSAR или модели прогнозной химии), с одной стороны. Например, модели QSAR можно использовать для оценки коэффициентов разделения. , но не призваны их заменить Они также распространяются на модели системной биологии метаболических путей . Они также параллельны моделям физиомы , но не направлены на детальное моделирование физиологических функций, выходящих за рамки циркуляции жидкости. Фактически, вышеупомянутые четыре типа моделей могут усиливать друг друга при интеграции. ^[18]

Ссылки

^ Гельман А.; Буа, штат Фюкс; Цзян, Дж. (1996). «Физиологический фармакокинетический анализ с использованием популяционного моделирования и информативного предварительного распределения». Журнал Американской статистической ассоциации . 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . дои : 10.1080/01621459.1996.10476708 .
^ Теорелл, Т. (1937). «Кинетика распределения вводимых в организм веществ». Международные архивы фармакологии и терапии . 57 : 205–240.
^ Гибальди М. и Перье Д. (1982). Фармакокинетика, Второе издание, переработанное и дополненное изд . Нью-Йорк: Марсель Деккер.
^ Бишофф, КБ; Дедрик, РЛ; Захарко, Д.С.; Лонгстрет, Дж. А. (1971). «Фармакокинетика метотрексата» . Журнал фармацевтических наук . 60 (8): 1128–1133. дои : 10.1002/jps.2600600803 . ПМИД 5127083 .
^ Дедрик, РЛ; Форрестер, Д.Д.; Кэннон, JN; Эль Дарир, С.М.; Меллетт, Л.Б. (1973). «Фармакокинетика дезаминирования 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (ARA-C) у нескольких видов». Биохимическая фармакология . 22 (19): 2405–2417. дои : 10.1016/0006-2952(73)90342-0 . ПМИД 4200888 .
^ Герловски, Л.Э.; Джайн, РК (1983). «Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование: принципы и приложения». Журнал фармацевтических наук . 72 (10): 1103–1127. дои : 10.1002/jps.2600721003 . ПМИД 6358460 .
^ Дроз, ПО; Гиймен, член парламента (1983). «Воздействие стирола на человека - V. Разработка модели биологического мониторинга». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 53 (1): 19–36. дои : 10.1007/bf00406174 . ПМИД 6654499 . S2CID 21135553 .
^ Лутц, Р.Дж.; Дедрик, РЛ; Туи, Д.; Сайпс, Г.; Андерсон, МВт; Мэтьюз, HB (1984). «Сравнение фармакокинетики нескольких полихлорированных дифенилов у мышей, крыс, собак и обезьян с помощью физиологической фармакокинетической модели». Метаболизм и распределение лекарств . 12 (5): 527–535. ПМИД 6149901 .
^ Кэмпбелл Дж.Л. младший, Клюэлл Р.А., Джентри PR, Андерсен М.Э., Клюэлл Х.Дж., 3-е место (2012). «Физиологически обоснованное фармакокинетическое/токсикокинетическое моделирование». Вычислительная токсикология . Методы молекулярной биологии. Том. 929. стр. 439–499. дои : 10.1007/978-1-62703-050-2_18 . ISBN 978-1-62703-049-6 . ПМИД 23007440 .
^ Чон, Ю-Сон; Йим, Чанг-Сун; Рю, Хон-Мин; Нет, Чи-Кён; Сон, Ю-Гён; Чунг, Сук-Джэ (2017). «Оценка минимального коэффициента проницаемости у крыс для распределения тканей, ограниченного перфузией, в физиологической фармакокинетике всего тела». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 115 : 1–17. дои : 10.1016/j.ejpb.2017.01.026 . ПМИД 28215648 . S2CID 3455193 .
^ Эспье, Паскаль; Титгат, Доминик; Сарджентини-Майер, Мария-Лаура; Поггези, Итало; Ватлет, Жан-Батист (2009). «Физиологически обоснованная фармакокинетика (ПБПК)». Обзоры метаболизма лекарств . 41 (3): 391–407. дои : 10.1080/10837450902891360 . ISSN 1097-9883 . ПМИД 19601719 . S2CID 20219523 .
^ Дарвич, А.С.; Паде Д; Аммори Б.Дж.; Джейми М; Эшкрофт ДМ; Ростами-Ходжеган А (2012). «Механистическая фармакокинетическая модель для оценки биодоступности модифицированных пероральных препаратов после бариатрической хирургии у пациентов с морбидным ожирением: взаимодействие между метаболизмом, проницаемостью и растворением CYP3A в стенке кишечника» . Журнал фармации и фармакологии . 64 (7): 1008–1024. дои : 10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x . ПМИД 22686346 . S2CID 46066754 .
^ В эту статью включен текст Д. Вонга, Мао Е, Мартина Б. Ульмшнайдера, Питера С. Сирсона , доступный по лицензии CC BY 4.0 .
^ Бувье д'Ивуар, М.; Прието П.; Блаубоер Б.Дж.; Буа Ф.; Бубис А.; Брошо К.; Коке С.; Фрейдиг А.; Гундерт-Реми У.; Хартунг Т.; Джейкобс МН; Лаве Т.; Лихи Д.Э.; Леннернес Х.; Лоизу Г.Д.; Мик Б.; Пиз К.; Роуленд М.; Спендифф М.; Ян Дж.; Зейлмейкер М. (2007). «Физиологически обоснованное кинетическое моделирование (моделирование PBK): удовлетворение повестки дня 3Rs - Отчет и рекомендации семинара ECVAM 63a» . Альтернативы лабораторным животным . 35 (6): 661–671. дои : 10.1177/026119290703500606 . ПМИД 18186671 . S2CID 1247463 .
^ Петерс, С.А. (2008). «Оценка общей физиологически обоснованной фармакокинетической модели для анализа формы линий». Клин Фармакокинетика . 47 (4): 261–75. дои : 10.2165/00003088-200847040-00004 . ПМИД 18336055 . S2CID 10598918 .
^ Боген, КТ (1988). «Фармакокинетика для анализа регуляторного риска: случай трихлорэтилена» . Нормативная токсикология и фармакология . 8 (4): 447–466. дои : 10.1016/0273-2300(88)90045-1 . ПМИД 3222486 .
^ Боген, КТ; Холл, LC (1989). «Фармакокинетика для анализа нормативного риска: случай 1,1,1-трихлорэтана (метилхлороформа)». Нормативная токсикология и фармакология . 10 (1): 26–50. дои : 10.1016/0273-2300(89)90011-1 . ПМИД 2672126 .
^ Буа, финансовый год (2009). «Физиологически обоснованное моделирование и прогнозирование лекарственных взаимодействий» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 106 (3): 154–161. дои : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . ПМИД 19912164 .

Дальнейшие ссылки:

Балант Л.Г. (1990). «Фиолого-фармакокинетическое моделирование». Ксенобиотика . 20 (11): 1241–1257. дои : 10.3109/00498259009046841 . ПМИД 2275217 .
Буа Ф., Джеймей М., Клюэлл Х. (2010). «Моделирование PBPK межиндивидуальной изменчивости фармакокинетики химических веществ из окружающей среды» (PDF) . Токсикология . 278 (3): 256–267. дои : 10.1016/j.tox.2010.06.007 . ПМИД 20600548 .
Мензель Д. (1987). «Фиолого-фармакокинетическое моделирование». Экологические науки и технологии . 21 (10): 944–950. дои : 10.1021/es50001a004 . ПМИД 19994989 .
Рэмси Дж., Андерсен М. (1984). «Физиологическое описание фармакокинетики стирола при вдыхании у крыс и людей». Токсикология и прикладная фармакология . 73 (1): 159–175. дои : 10.1016/0041-008x(84)90064-4 . ПМИД 6710512 .
Редди М. и др. (2005) Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование: наука и применение , Wiley-Interscience.
Питерс С.А. (2012) Моделирование и моделирование физиологической фармакокинетики (PBPK) , Wiley.

Форумы

Ecotoxmodels — это веб-сайт, посвященный математическим моделям в экотоксикологии.

Программное обеспечение

Специальное программное обеспечение:

Общее программное обеспечение:

[1] Гельман А.; Буа, штат Фюкс; Цзян, Дж. (1996). «Физиологический фармакокинетический анализ с использованием популяционного моделирования и информативного предварительного распределения». Журнал Американской статистической ассоциации . 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . дои : 10.1080/01621459.1996.10476708 .

[2] Теорелл, Т. (1937). «Кинетика распределения вводимых в организм веществ». Международные архивы фармакологии и терапии . 57 : 205–240.

[3] Гибальди М. и Перье Д. (1982). Фармакокинетика, Второе издание, переработанное и дополненное изд . Нью-Йорк: Марсель Деккер.

[4] Бишофф, КБ; Дедрик, РЛ; Захарко, Д.С.; Лонгстрет, Дж. А. (1971). «Фармакокинетика метотрексата» . Журнал фармацевтических наук . 60 (8): 1128–1133. дои : 10.1002/jps.2600600803 . ПМИД 5127083 .

[5] Дедрик, РЛ; Форрестер, Д.Д.; Кэннон, JN; Эль Дарир, С.М.; Меллетт, Л.Б. (1973). «Фармакокинетика дезаминирования 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (ARA-C) у нескольких видов». Биохимическая фармакология . 22 (19): 2405–2417. дои : 10.1016/0006-2952(73)90342-0 . ПМИД 4200888 .

[6] Герловски, Л.Э.; Джайн, РК (1983). «Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование: принципы и приложения». Журнал фармацевтических наук . 72 (10): 1103–1127. дои : 10.1002/jps.2600721003 . ПМИД 6358460 .

[7] Дроз, ПО; Гиймен, член парламента (1983). «Воздействие стирола на человека - V. Разработка модели биологического мониторинга». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 53 (1): 19–36. дои : 10.1007/bf00406174 . ПМИД 6654499 . S2CID 21135553 .

[8] Лутц, Р.Дж.; Дедрик, РЛ; Туи, Д.; Сайпс, Г.; Андерсон, МВт; Мэтьюз, HB (1984). «Сравнение фармакокинетики нескольких полихлорированных дифенилов у мышей, крыс, собак и обезьян с помощью физиологической фармакокинетической модели». Метаболизм и распределение лекарств . 12 (5): 527–535. ПМИД 6149901 .

[9] Кэмпбелл Дж.Л. младший, Клюэлл Р.А., Джентри PR, Андерсен М.Э., Клюэлл Х.Дж., 3-е место (2012). «Физиологически обоснованное фармакокинетическое/токсикокинетическое моделирование». Вычислительная токсикология . Методы молекулярной биологии. Том. 929. стр. 439–499. дои : 10.1007/978-1-62703-050-2_18 . ISBN 978-1-62703-049-6 . ПМИД 23007440 .

[10] Чон, Ю-Сон; Йим, Чанг-Сун; Рю, Хон-Мин; Нет, Чи-Кён; Сон, Ю-Гён; Чунг, Сук-Джэ (2017). «Оценка минимального коэффициента проницаемости у крыс для распределения тканей, ограниченного перфузией, в физиологической фармакокинетике всего тела». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 115 : 1–17. дои : 10.1016/j.ejpb.2017.01.026 . ПМИД 28215648 . S2CID 3455193 .

[11] Эспье, Паскаль; Титгат, Доминик; Сарджентини-Майер, Мария-Лаура; Поггези, Итало; Ватлет, Жан-Батист (2009). «Физиологически обоснованная фармакокинетика (ПБПК)». Обзоры метаболизма лекарств . 41 (3): 391–407. дои : 10.1080/10837450902891360 . ISSN 1097-9883 . ПМИД 19601719 . S2CID 20219523 .

[12] Дарвич, А.С.; Паде Д; Аммори Б.Дж.; Джейми М; Эшкрофт ДМ; Ростами-Ходжеган А (2012). «Механистическая фармакокинетическая модель для оценки биодоступности модифицированных пероральных препаратов после бариатрической хирургии у пациентов с морбидным ожирением: взаимодействие между метаболизмом, проницаемостью и растворением CYP3A в стенке кишечника» . Журнал фармации и фармакологии . 64 (7): 1008–1024. дои : 10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x . ПМИД 22686346 . S2CID 46066754 .

[13] В эту статью включен текст Д. Вонга, Мао Е, Мартина Б. Ульмшнайдера, Питера С. Сирсона , доступный по лицензии CC BY 4.0 .

[14] Бувье д'Ивуар, М.; Прието П.; Блаубоер Б.Дж.; Буа Ф.; Бубис А.; Брошо К.; Коке С.; Фрейдиг А.; Гундерт-Реми У.; Хартунг Т.; Джейкобс МН; Лаве Т.; Лихи Д.Э.; Леннернес Х.; Лоизу Г.Д.; Мик Б.; Пиз К.; Роуленд М.; Спендифф М.; Ян Дж.; Зейлмейкер М. (2007). «Физиологически обоснованное кинетическое моделирование (моделирование PBK): удовлетворение повестки дня 3Rs - Отчет и рекомендации семинара ECVAM 63a» . Альтернативы лабораторным животным . 35 (6): 661–671. дои : 10.1177/026119290703500606 . ПМИД 18186671 . S2CID 1247463 .

[15] Петерс, С.А. (2008). «Оценка общей физиологически обоснованной фармакокинетической модели для анализа формы линий». Клин Фармакокинетика . 47 (4): 261–75. дои : 10.2165/00003088-200847040-00004 . ПМИД 18336055 . S2CID 10598918 .

[16] Боген, КТ (1988). «Фармакокинетика для анализа регуляторного риска: случай трихлорэтилена» . Нормативная токсикология и фармакология . 8 (4): 447–466. дои : 10.1016/0273-2300(88)90045-1 . ПМИД 3222486 .

[17] Боген, КТ; Холл, LC (1989). «Фармакокинетика для анализа нормативного риска: случай 1,1,1-трихлорэтана (метилхлороформа)». Нормативная токсикология и фармакология . 10 (1): 26–50. дои : 10.1016/0273-2300(89)90011-1 . ПМИД 2672126 .

[18] Буа, финансовый год (2009). «Физиологически обоснованное моделирование и прогнозирование лекарственных взаимодействий» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 106 (3): 154–161. дои : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . ПМИД 19912164 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]