Дробное убийство
В онкологии тот факт, что один курс химиотерапии не убивает все клетки опухоли , является плохо изученным явлением, называемым фракционным уничтожением или фракционным уничтожением клеток .
Гипотеза фракционного уничтожения утверждает, что определенная концентрация химиотерапии, применяемая в течение определенного периода времени, убивает постоянную долю клеток в популяции, независимо от абсолютного количества клеток. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] В солидных опухолях плохой доступ опухоли к лекарственному средству может ограничивать долю убитых опухолевых клеток, но достоверность гипотезы фракционного уничтожения также была установлена на моделях лейкемии на животных, а также на лейкемии и лимфоме человека, где лекарственное средство доступ менее проблематичен. [ 3 ]
Поскольку при каждом лечении погибает только часть клеток, необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжать уменьшать размер опухоли. [ 4 ] В современных схемах химиотерапии медикаментозное лечение проводится циклами, при этом частота и продолжительность лечения ограничены токсичностью для пациента. [ 3 ] Цель состоит в том, чтобы уменьшить популяцию опухолей до нуля с помощью последовательных дробных уничтожений. [ 3 ] Например, если предположить, что за цикл химиотерапии погибает 99%, опухоль размером 10 11 количество клеток будет уменьшено до менее чем одной клетки за шесть циклов обработки: 10 11 * 0.01 6 < 1. [ 3 ] Однако опухоль также может повторно расти в перерывах между лечением, что ограничивает чистое снижение каждого фракционного уничтожения. [ 4 ]
Названная причина фракционного уничтожения: эффекты клеточного цикла.
[ редактировать ]Предполагается, что фракционное уничтожение опухолей в ответ на лечение обусловлено специфичностью клеточного цикла химиотерапевтических препаратов. [ 3 ] [ 4 ] Цитарабин , ингибитор синтеза ДНК, также известный как ara-C, считается классическим агентом, специфичным для фазы клеточного цикла. [ 4 ] Графики дозирования химиотерапии были оптимизированы на основе того факта, что цитарабин, как ожидается, будет эффективен только в фазе синтеза ДНК (S) клеточного цикла. [ 4 ] В соответствии с этим, пациенты с лейкемией лучше реагируют на лечение цитарабином, назначаемое каждые 12 часов, а не каждые 24 часа. Это открытие можно объяснить тем фактом, что S-фаза в этих лейкозных клетках длится 18–20 часов, что позволяет некоторым клеткам избежать цитотоксического действия препарата, если его вводить каждые 24 часа. [ 4 ] Однако возможны альтернативные объяснения, описанные ниже.
Отсутствие эффекта клеточного цикла у лекарств, которые, как документально подтверждено, специфичны для фазы клеточного цикла.
[ редактировать ]Доступно очень мало прямой информации о том, подвергаются ли клетки апоптозу с определенного момента клеточного цикла. [ 5 ] В одном исследовании, посвященном этой теме, использовалась проточная цитометрия или элютриация синхронизированных клеток, обработанных актиномицином D1 , камптотецином или афидиколином , каждый из которых, как было документально подтверждено, оказывает свое воздействие на определенной фазе клеточного цикла. [ 5 ] Неожиданно авторы обнаружили, что каждый из агентов способен индуцировать апоптоз на всех фазах клеточного цикла, что позволяет предположить, что механизм, посредством которого лекарства вызывают апоптоз, может быть независимым от биохимических мишеней лекарств. [ 5 ] Фактически, следы в литературе о специфичности цитарабина в S-фазе приводят к исследованиям, которые просто предполагают специфичность S-фазы на основе сообщаемого места биохимического действия цитарабина. [ 6 ] на что ссылаются более поздние документы. Отсутствие эффекта камптотецина на клеточный цикл также было недавно отмечено в исследовании микроскопии живых клеток. [ 7 ]
Межклеточные вариации уровней белка
[ редактировать ]Недавняя статья Спенсера и др. [ 8 ] повышает вероятность того, что межклеточная вариабельность концентраций белка может способствовать фракционному уничтожению в случае лечения TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF). TRAIL — это лиганд, родной для человеческого организма, который в настоящее время разрабатывается для лечения рака. Спенсер и др. наблюдал фракционное уничтожение на уровне одной клетки в нескольких клеточных линиях, даже в генетически идентичных популяциях, выращенных в гомогенной среде. Эта статья исключила традиционное объяснение (эффекты клеточного цикла) в двух из этих клеточных линий и представила доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что случайные изменения в начальных клеточных условиях приводят к гибели некоторых клеток, позволяя другим выжить.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Беренбаум, MC (1972). «Определение in vivo фракционного уничтожения опухолевых клеток человека химиотерапевтическими агентами». Cancer Chemother Rep 56 (5): 563-71.
- ^ Шкипер, HE (1979). «Исторические вехи в биологии рака: некоторые из них, важные для лечения рака (пересмотр)». Семин Онкол 6 (4): 506-14.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Чабнер Б. и Д.Л. Лонго (2006). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Филадельфия, Липпинкотт Виллианс и Уилкинс.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Скил, RT (2003). Справочник по химиотерапии рака, Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
- ^ Jump up to: а б с Коттер, Т.Г., Дж.М. Глинн и др. (1992). «Индукция апоптоза химиотерапевтическими агентами происходит на всех фазах клеточного цикла». Противораковая резолюция 12(3): 773-9.
- ^ Скиппер, Х.Э., Ф.М. Шабель-младший и др. (1970). «Последствия биохимических, цитокинетических, фармакологических и токсикологических взаимосвязей в разработке оптимальных терапевтических схем». Cancer Chemother Rep 54 (6): 431-50.
- ^ Коэн, А.А., Н. Гева-Заторский и др. (2008). «Динамическая протеомика отдельных раковых клеток в ответ на лекарство». Наука 322 (5907): 1511-6.
- ^ Спенсер, С.Л., С. Годе и др. (2009). «Негенетические причины межклеточной изменчивости при TRAIL-индуцированном апоптозе». Природа. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature08012.html .