Аллотопическое выражение
Аллотопическая экспрессия ( АЭ ) относится к экспрессии генов в ядре клетки , которые обычно экспрессируются только из митохондриального генома . Биомедицинская инженерия АЭ была предложена в качестве возможного будущего инструмента генной терапии некоторых заболеваний, связанных с митохондриями . [ 1 ] однако эта точка зрения спорна. [ 2 ] Хотя этот тип экспрессии был успешно реализован на дрожжах , результаты на млекопитающих оказались противоречивыми. [ 3 ]
Эволюция
[ редактировать ]В клетках современных организмов подавляющее большинство белков, присутствующих в митохондриях, кодируется ядерной ДНК. Считается, что эти гены перешли в ядро эукариот в ходе эволюции, что позволяет предположить, что перенесенные гены не только выживают, но и экспрессируются в ядре клетки. [ 4 ]
Использование в терапии
[ редактировать ]В 2014 году компания Gensight Biologics начала клиническую программу аллотопической экспрессии гена MT-ND4 в ядре в качестве метода лечения наследственной оптической невропатии Лебера . [ 5 ] [ 6 ] В 2020 году компания Gensight опубликовала результаты клинических испытаний III фазы, которые показали заметные улучшения по сравнению с обычным развитием заболевания, но статистическую незначительность во всех областях. Компания подозревала, что результат был обусловлен переносом ДНК вирусного вектора из обработанного глаза в необработанный глаз каждого пациента, и, таким образом, по запросу может потребоваться исследование полной контрольной группы, в котором контрольная группа не подвергалась воздействию препарата. Управление по контролю за продуктами и лекарствами . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Gensight планирует начать доклинические исследования аллотопической экспрессии гена MT-ND1 после 3-й фазы исследования GS010. [ 10 ]
Исследовать
[ редактировать ]сообщил Исследовательский фонд SENS об успехе в аллотопической экспрессии гена ATP6 in vitro . [ 11 ]
По состоянию на 6 сентября 2016 года, благодаря средствам, собранным на Lifespan.io, Исследовательский фонд SENS показал, что ATP6 и ATP8 могут быть успешно экспрессированы, их опубликованное исследование появилось в журнале Nucleic Acids Research. [ 12 ] обеспечение подтверждения концепции подхода MitoSENS к устранению повреждений, связанных с возрастом.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ де Грей AD (сентябрь 2000 г.). «Митохондриальная генная терапия: арена биомедицинского использования интеинов». Тенденции Биотехнологии . 18 (9): 394–9. дои : 10.1016/S0167-7799(00)01476-1 . ПМИД 10942964 .
- ^ Ока-Коссио Дж., Кеньон Л., Хао Х., Мораес Коннектикут (октябрь 2003 г.). «Ограничения аллотопической экспрессии митохондриальных генов в клетках млекопитающих» . Генетика . 165 (2): 707–20. дои : 10.1093/генетика/165.2.707 . ПМЦ 1462783 . ПМИД 14573482 .
- ^ Пералес-Клементе, Эстер; и др. (январь 2011 г.). «Аллотопическая экспрессия митохондриально-кодируемых генов у млекопитающих: достигнутая цель, непродемонстрированный механизм или невыполнимая задача?» . Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (1): 225–234. дои : 10.1093/nar/gkq769 . ПМК 3017613 . ПМИД 20823090 .
- ^ Джонстон И.Г., Williams BP (февраль 2016 г.). «Эволюционный вывод об эукариотах определяет специфическое давление, благоприятствующее сохранению митохондриальных генов» . Клеточные системы . 2 (2): 101–11. дои : 10.1016/j.cels.2016.01.013 . ПМИД 27135164 .
- ^ Букет, К.; Виньяль Клермон, К.; Гали, А.; Фитусси, С.; Блуэн, Л.; Мунк, MR; Валеро, С.; Менье, С.; Кац, Б.; Сахель, Дж.А.; Томассон, Н. (2019). «Иммунный ответ и внутриглазное воспаление у пациентов с наследственной оптической невропатией Лебера, получавших интравитреальную инъекцию рекомбинантного аденоассоциированного вируса 2, несущего ген ND4: вторичный анализ клинического исследования фазы 1/2» . JAMA Офтальмология . 137 (4): 399–406. doi : 10.1001/jamaophthalmol.2018.6902 . ПМК 6459107 . ПМИД 30730541 .
- ^ «Результаты исследования Gensight Biologics аллотопической экспрессии ND4» . 27 декабря 2016 года . Проверено 25 декабря 2020 г.
- ^ Ю-Вай-Ман, Патрик; Ньюман, Нэнси Дж.; Карелли, Валерио; Мостер, Марк Л.; Биусс, Валери; Садун, Альфредо А.; Клопшток, Томас; Виньяль-Клермон, Катрин; Серготт, Роберт С.; Рудольф, Гюнтер; Ла Морджа, Кьяра; Каранджиа, Рустум; Тайэль, Магали; Блуэн, Лора; Бургьер, Пьер; Смитс, Джерард; Шевалье, Кэролайн; Мейсонсон, Харви; Салермо, Йордак; Кац, Барретт; Пико, Серж; Калкинс, Дэвид Дж.; Сахель, Хосе-Ален (2020). «Двустороннее улучшение зрения с помощью односторонней инъекции генной терапии при наследственной оптической невропатии Лебера» . Наука трансляционной медицины . 12 (573). doi : 10.1126/scitranslmed.aaz7423 . hdl : 11585/794045 . ПМИД 33298565 . S2CID 228076964 . Проверено 25 декабря 2020 г.
- ^ «Испытание генной терапии успешно улучшает зрение. Митохондриальная генная терапия восстанавливает зрение в ходе знаменательного исследования на людях» . Проверено 25 декабря 2020 г.
- ^ «Инъекция генной терапии в один глаз удивила ученых, улучшив зрение в обоих глазах» . 10 декабря 2020 г. Проверено 25 декабря 2020 г.
- ^ Заболевания, на которые мы нацелены
- ^ «Результаты проекта MitoSENS будут опубликованы в журнале Nucleic Acids Research!» . продолжительность жизни.io. 18 августа 2016 года . Проверено 28 ноября 2016 г.
- ^ «Стабильная ядерная экспрессия генов ATP8 и ATP6 спасает нулевой мутант комплекса V мтДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . Оксфордские журналы. Архивировано из оригинала 9 сентября 2016 года . Проверено 28 ноября 2016 г.