Синтетическое спасение

Синтетическое спасение (или синтетическое восстановление или синтетическая жизнеспособность, летальный фенотип ). когда спасается ^[1]^[2]) относится к генетическому взаимодействию, при котором клетка, которая является нежизнеспособной, чувствительной к определенному лекарству или иным образом поврежденной из-за наличия генетической мутации, становится жизнеспособной, когда исходная мутация сочетается со второй мутацией в другом гене. ^[1] Вторая мутация может быть либо мутацией потери функции (эквивалентной нокауту), либо мутацией приобретения функции . ^[2]

Синтетическое спасение потенциально может быть использовано для генной терапии , но оно также предоставляет информацию о функции генов, участвующих во взаимодействии.

Типы генетического подавления

Подавление, опосредованное дозировкой

Подавление, опосредованное дозировкой, происходит, когда подавление мутантного фенотипа опосредовано сверхэкспрессией второго гена-супрессора. Это может произойти, когда первоначальные мутации дестабилизируют белок-белковое взаимодействие и чрезмерная экспрессия взаимодействующего белка обходит негативный эффект начальной мутации.

Подавление, опосредованное взаимодействием

Подавление, опосредованное взаимодействием, происходит, когда вредная мутация в компоненте белкового комплекса дестабилизирует комплекс. Компенсаторная мутация в другом компоненте белкового комплекса может затем подавить вредный фенотип, восстановив взаимодействие между двумя белками. Обычно это означает, что вредная мутация и супрессорная мутация происходят в двух остатках, которые близко расположены в трехмерной структуре мультибелкового комплекса. Таким образом, такого рода подавление дает косвенную информацию о молекулярной структуре задействованных белков.

Экспериментальное наблюдение теоретического предсказания

Самая сильная форма синтетического спасения, при которой вредное воздействие нокаута гена смягчается дополнительным генетическим возмущением, которое также вредно, если рассматривать его изолированно, была смоделирована и теоретически предсказана для взаимодействий генов, опосредованных метаболической сетью. ^[1] Эта сильная форма синтетического спасения недавно наблюдалась в экспериментах на Saccharomyces cerevisiae . ^[3] и кишечная палочка . ^[4] Также было показано, что анализ выживаемости пациентов позволяет предсказать синтетическое спасение и другие типы взаимодействий. ^[5]

тРНК-опосредованное подавление

Генетическая супрессия может быть опосредована генами тРНК , когда мутация изменяет последовательность их антикодонов . Например, тРНК, предназначенная для распознавания кодона ТСА и соответствующей вставки серина в растущую полипептидную цепь, может мутировать так, что она узнает стоп-кодон ТАА и способствует вставке серина вместо обрыва полипептидной цепи. Это может быть особенно полезно, когда нонсенс-мутация (TCA>TAA) предотвращает экспрессию гена, приводя либо к частично завершенному полипептиду, либо к деградации мРНК путем нонсенс -опосредованного распада . Избыточность генов тРНК гарантирует, что такая мутация не помешает нормальной вставке серинов, когда их определяет кодон ТСА.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Моттер, Адилсон Э; Гульбахче, Натали; Алмаас, Эйвинд; Барабаши, Альберт-Ласло (2008). «Прогнозирование синтетических спасений в метаболических сетях» . Молекулярная системная биология . 4 168.arXiv 0803.0962 : : . дои : 10.1038/msb.2008.1 . ISSN 1744-4292 . ПМК 2267730 . ПМИД 18277384 .
^ Jump up to: ^а ^б Пудду, Ф.; Эльшлегель, Т; Герини, я; Гейслер, Нью-Джерси; Ню, Х; Херцог, М; Сальгеро, я; Очоа-Монтаньо, Б; Вире, Э; Сун, П; Адамс, диджей; Кин, ТМ; Джексон, СП (2015). «Геномный скрининг синтетической жизнеспособности определяет функцию Sae2 в репарации ДНК» . Журнал ЭМБО . 34 (11): 1509–1522. дои : 10.15252/embj.201590973 . ПМЦ 4474527 . ПМИД 25899817 .
^ Партоу С.Х., Хайланд П.Б. и Махадеван К., Генерация синтетических спасательных пар НАДФН для перепроизводства метаболитов в Saccharomyces cerevisiae , Metab. англ. 43, 64 (2017)
^ Wytock TP et al., Экспериментальная эволюция разнообразных метаболических мутантов Escherichia coli идентифицирует генетические локусы для конвергентной адаптации скорости роста , PLoS Genetics 14(3), e1007284 (2018).
^ Маген, А (2019). «За пределами синтетической летальности: схематическое изображение состояний парной экспрессии генов, связанных с выживанием при раке» . Отчеты по ячейкам . 28 (4): P938–948.E6. дои : 10.1016/j.celrep.2019.06.067 . ПМЦ 8261641 . ПМИД 31340155 .

[MotterGulbahce2008-1] Jump up to: ^а ^б ^с Моттер, Адилсон Э; Гульбахче, Натали; Алмаас, Эйвинд; Барабаши, Альберт-Ласло (2008). «Прогнозирование синтетических спасений в метаболических сетях» . Молекулярная системная биология . 4 168.arXiv 0803.0962 : : . дои : 10.1038/msb.2008.1 . ISSN 1744-4292 . ПМК 2267730 . ПМИД 18277384 .

[Puddu2015-2] Jump up to: ^а ^б Пудду, Ф.; Эльшлегель, Т; Герини, я; Гейслер, Нью-Джерси; Ню, Х; Херцог, М; Сальгеро, я; Очоа-Монтаньо, Б; Вире, Э; Сун, П; Адамс, диджей; Кин, ТМ; Джексон, СП (2015). «Геномный скрининг синтетической жизнеспособности определяет функцию Sae2 в репарации ДНК» . Журнал ЭМБО . 34 (11): 1509–1522. дои : 10.15252/embj.201590973 . ПМЦ 4474527 . ПМИД 25899817 .

[3] Партоу С.Х., Хайланд П.Б. и Махадеван К., Генерация синтетических спасательных пар НАДФН для перепроизводства метаболитов в Saccharomyces cerevisiae , Metab. англ. 43, 64 (2017)

[4] Wytock TP et al., Экспериментальная эволюция разнообразных метаболических мутантов Escherichia coli идентифицирует генетические локусы для конвергентной адаптации скорости роста , PLoS Genetics 14(3), e1007284 (2018).

[5] Маген, А (2019). «За пределами синтетической летальности: схематическое изображение состояний парной экспрессии генов, связанных с выживанием при раке» . Отчеты по ячейкам . 28 (4): P938–948.E6. дои : 10.1016/j.celrep.2019.06.067 . ПМЦ 8261641 . ПМИД 31340155 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]