Стресс эндоплазматической сети в бета-клетках

Бета-клетки активно участвуют в синтезе и секреции инсулина . Поэтому они особенно чувствительны к стрессу эндоплазматического ретикулума (ER) и последующему ответу развернутого белка (UPR). Тяжелые или продолжительные эпизоды стресса ЭР могут привести к гибели бета-клеток. ^{[ 1 ]} которые могут способствовать развитию диабета как I, так и II типа . ^{[ 2 ]}

Стресс ЭР в бета-клетках связывает ожирение с диабетом 2 типа и воспаление с диабетом 1 типа.

Стресс ЭР в периферических клетках также связан с резистентностью к инсулину . ^{[ 3 ]} предшественник диабета 2 типа .

Активация стресса ER

Стресс ЭР может быть активирован множеством факторов. В экспериментальных условиях избыток липидов (который может возникнуть вследствие ожирения , распространенного состояния, предшествующего диабету 2 типа ) и провоспалительных цитокинов (которые могут возникать после воспаления , частой причины диабета 1 типа ) могут активировать стресс ЭР в бета-клетках.

Такие причины, как дефектная обработка белка. ^{[ 4 ]} и торговля людьми ^{[ 5 ]} или несоответствующее кальция регулирование ^{[ 6 ]} вероятно, находятся в состоянии липид-опосредованного стресса ER. С другой стороны, цитокины, вероятно, активируют стресс ER за счет уменьшения кальциевого насоса Serca2b (также известного как Atp2a2 ), что приводит к последующему истощению запасов кальция в ER. ^{[ 7 ]}

Стресс и воспаление

Все три пути, участвующие в разрешении стресса ER посредством ответа развернутого белка (UPR), также связаны с воспалением. ^{[ 8 ]} Эти два пути очень связаны, и было показано, что оба активируют друг друга. ^{[ 8 ]}

Разрешение стресса ER

Активация стресса ER липидами приводит к типичному ответу развернутого белка (UPR), который в первую очередь восстанавливает функцию ER, тогда как активируемый цитокинами стресс ER приводит к атипичному UPR, который преимущественно активирует апоптоз в бета-клетках. ^{[ 9 ]}

UPR активируется, когда GRP78 , также известный как BiP, шаперон, отвечающий за сворачивание белка , задействуется для помощи в сворачивании белка. В β-клетках выработка инсулина является основным источником неправильно свернутого белка. ^{[ 1 ]} GRP78 обычно связан с люминальным доменом ATF6 , IRE1 и PERK, что не позволяет им инициировать соответствующие пути UPR. Когда GRP78 участвует в сворачивании белка, несвязанные ATF6, IRE1 и PERK способны инициировать UPR. ^{[ 10 ]} UPR также активируется цитокинами. ^{[ 8 ]}

Стресс ER активирует апоптоз посредством гомологичного белка C/EBP (CHOP) ^{[ 11 ]}

Измерение

Стресс ER можно измерить с помощью количественной RT-PCR в реальном времени для измерения скорости, с которой XBP1 расщепляется IRE1 при активации UPR. ^{[ 12 ]} Расщепление мРНК XBP1 приводит к трансляции фактора транскрипции генов, которые устраняют стресс ER. ^{[ 10 ]} Измерение скорости расщепления XBP1 дает количественную оценку стресса ER в реальном времени.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К., Кноп М. (2008). «Роль стресса эндоплазматической сети при сахарном диабете» . Эндокринные обзоры . 29 (1): 42–61. дои : 10.1210/er.2007-0015 . ПМИД 18048764 .
^ Лэйбатт Д.Р., Престон А.М., Акерфельдт М.К., Кенч Дж.Г., Буш А.К., Бьянкин А.В., Байден Т.Дж. (2007). «Стресс эндоплазматической сети способствует апоптозу бета-клеток при диабете 2 типа» . Диабетология . 50 (4): 752–763. дои : 10.1007/s00125-006-0590-z . PMID 17268797 .
^ Веллен, Кэтрин Э.; Хотамислигил, Гекхан С. (2 мая 2005 г.). «Воспаление, стресс и диабет» . Журнал клинических исследований . 115 (5): 1111–1119. дои : 10.1172/JCI25102 . ISSN 0021-9738 . ПМК 1087185 . ПМИД 15864338 .
^ Джеффри К.Д., Алехандро ЕС, Лучани Д.С., Калиньяк Т.Б., Ху Х, Ли Х, Лин Ю, Таунсенд Р.Р., Полонский К.С., Джонсон Дж.Д. (2008). «Карбоксипептидаза Е опосредует индуцированный пальмитатом стресс и апоптоз ЭР бета-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (24): 8452–8457. дои : 10.1073/pnas.0711232105 . ПМЦ 2448857 . ПМИД 18550819 .
^ Престон А.М., Гурисик Э., Бартли С., Лэйбатт Д.Р., Байден Т.Дж. (2009). «Снижение транспорта белка эндоплазматического ретикулума (ER) в аппарат Гольджи способствует стрессу ER в липотоксических бета-клетках мышей, способствуя белковой перегрузке» . Диабетология . 52 (11): 2369–2373. дои : 10.1007/s00125-009-1506-5 . ПМИД 19727664 .
^ Кунья Д.А., Хекерман П., Ладриер Л., Базарра-Кастро А., Ортис Ф., Уэйкхэм М.С. и др. (2008). «Инициирование и выполнение липотоксического стресса ER в бета-клетках поджелудочной железы» . Журнал клеточной науки . 121 (14): 2308–2318. дои : 10.1242/jcs.026062 . ПМЦ 3675788 . ПМИД 18559892 .
^ Оядомари С., Такеда К., Такигучи М., Гото Т., Мацумото М., Вада И., Акира С., Араки Э., Мори М. (2001). «Апоптоз, индуцированный оксидом азота, в бета-клетках поджелудочной железы опосредуется путем стресса эндоплазматического ретикулума» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (19): 10845–10850. дои : 10.1073/pnas.191207498 . ПМК 58562 . ПМИД 11526215 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хотамислигил, Гёкхан С. (март 2010 г.). «Стресс эндоплазматической сети и воспалительная основа метаболических заболеваний» . Клетка . 140 (6): 900–917. дои : 10.1016/j.cell.2010.02.034 . ISSN 0092-8674 . ПМЦ 2887297 . ПМИД 20303879 .
^ Пирот П., Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К. (2006). «Интерферон-гамма усиливает вызванную стрессом смерть эндоплазматического ретикулума за счет снижения защитных механизмов бета-клеток поджелудочной железы» . Диабетология . 49 (6): 1229–1236. дои : 10.1007/s00125-006-0214-7 . ПМИД 16604358 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ван, Мяо; Кауфман, Рэндал Дж. (январь 2016 г.). «Неправильное сворачивание белков в эндоплазматическом ретикулуме как проводник болезней человека» . Природа . 529 (7586): 326–335. Бибкод : 2016Natur.529..326W . дои : 10.1038/nature17041 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 26791723 . S2CID 4446276 .
^ Ху, Хай; Тянь, Минсин; Дин, Чан; Ю, Шэнцин (04 января 2019 г.). «Функции транскрипционного фактора гомологичного белка C/EBP (CHOP) при стресс-индуцированном апоптозе эндоплазматического ретикулума и микробной инфекции» . Границы в иммунологии . 9 : 3083. дои : 10.3389/fimmu.2018.03083 . ISSN 1664-3224 . ПМК 6328441 . ПМИД 30662442 .
^ ван Шадевейк, Аннемари; Вант Вут, Эмили Ф.А.; Столк, Ян; Химстра, Питер С. (март 2012 г.). «Количественный метод обнаружения мРНК сплайсированного X-box-связывающего белка-1 (XBP1) как мера стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР)» . Клеточный стресс и шапероны . 17 (2): 275–279. дои : 10.1007/s12192-011-0306-2 . ISSN 1355-8145 . ПМЦ 3273559 . ПМИД 22038282 .

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К., Кноп М. (2008). «Роль стресса эндоплазматической сети при сахарном диабете» . Эндокринные обзоры . 29 (1): 42–61. дои : 10.1210/er.2007-0015 . ПМИД 18048764 .

[2] Лэйбатт Д.Р., Престон А.М., Акерфельдт М.К., Кенч Дж.Г., Буш А.К., Бьянкин А.В., Байден Т.Дж. (2007). «Стресс эндоплазматической сети способствует апоптозу бета-клеток при диабете 2 типа» . Диабетология . 50 (4): 752–763. дои : 10.1007/s00125-006-0590-z . PMID 17268797 .

[3] Веллен, Кэтрин Э.; Хотамислигил, Гекхан С. (2 мая 2005 г.). «Воспаление, стресс и диабет» . Журнал клинических исследований . 115 (5): 1111–1119. дои : 10.1172/JCI25102 . ISSN 0021-9738 . ПМК 1087185 . ПМИД 15864338 .

[4] Джеффри К.Д., Алехандро ЕС, Лучани Д.С., Калиньяк Т.Б., Ху Х, Ли Х, Лин Ю, Таунсенд Р.Р., Полонский К.С., Джонсон Дж.Д. (2008). «Карбоксипептидаза Е опосредует индуцированный пальмитатом стресс и апоптоз ЭР бета-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (24): 8452–8457. дои : 10.1073/pnas.0711232105 . ПМЦ 2448857 . ПМИД 18550819 .

[5] Престон А.М., Гурисик Э., Бартли С., Лэйбатт Д.Р., Байден Т.Дж. (2009). «Снижение транспорта белка эндоплазматического ретикулума (ER) в аппарат Гольджи способствует стрессу ER в липотоксических бета-клетках мышей, способствуя белковой перегрузке» . Диабетология . 52 (11): 2369–2373. дои : 10.1007/s00125-009-1506-5 . ПМИД 19727664 .

[6] Кунья Д.А., Хекерман П., Ладриер Л., Базарра-Кастро А., Ортис Ф., Уэйкхэм М.С. и др. (2008). «Инициирование и выполнение липотоксического стресса ER в бета-клетках поджелудочной железы» . Журнал клеточной науки . 121 (14): 2308–2318. дои : 10.1242/jcs.026062 . ПМЦ 3675788 . ПМИД 18559892 .

[7] Оядомари С., Такеда К., Такигучи М., Гото Т., Мацумото М., Вада И., Акира С., Араки Э., Мори М. (2001). «Апоптоз, индуцированный оксидом азота, в бета-клетках поджелудочной железы опосредуется путем стресса эндоплазматического ретикулума» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (19): 10845–10850. дои : 10.1073/pnas.191207498 . ПМК 58562 . ПМИД 11526215 .

[:02-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хотамислигил, Гёкхан С. (март 2010 г.). «Стресс эндоплазматической сети и воспалительная основа метаболических заболеваний» . Клетка . 140 (6): 900–917. дои : 10.1016/j.cell.2010.02.034 . ISSN 0092-8674 . ПМЦ 2887297 . ПМИД 20303879 .

[9] Пирот П., Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К. (2006). «Интерферон-гамма усиливает вызванную стрессом смерть эндоплазматического ретикулума за счет снижения защитных механизмов бета-клеток поджелудочной железы» . Диабетология . 49 (6): 1229–1236. дои : 10.1007/s00125-006-0214-7 . ПМИД 16604358 .

[:1-10] Перейти обратно: ^а ^б Ван, Мяо; Кауфман, Рэндал Дж. (январь 2016 г.). «Неправильное сворачивание белков в эндоплазматическом ретикулуме как проводник болезней человека» . Природа . 529 (7586): 326–335. Бибкод : 2016Natur.529..326W . дои : 10.1038/nature17041 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 26791723 . S2CID 4446276 .

[11] Ху, Хай; Тянь, Минсин; Дин, Чан; Ю, Шэнцин (04 января 2019 г.). «Функции транскрипционного фактора гомологичного белка C/EBP (CHOP) при стресс-индуцированном апоптозе эндоплазматического ретикулума и микробной инфекции» . Границы в иммунологии . 9 : 3083. дои : 10.3389/fimmu.2018.03083 . ISSN 1664-3224 . ПМК 6328441 . ПМИД 30662442 .

[12] ван Шадевейк, Аннемари; Вант Вут, Эмили Ф.А.; Столк, Ян; Химстра, Питер С. (март 2012 г.). «Количественный метод обнаружения мРНК сплайсированного X-box-связывающего белка-1 (XBP1) как мера стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР)» . Клеточный стресс и шапероны . 17 (2): 275–279. дои : 10.1007/s12192-011-0306-2 . ISSN 1355-8145 . ПМЦ 3273559 . ПМИД 22038282 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]