Джеймс А. Шейман
Джеймс А. Шейман | |
|---|---|
| Рожденный | Джеймс Алан Шейман |
| Род занятий | Врач-ученый , нефролог и фармаколог. |
| Академическое образование | |
| Альма-матер | Корнелльский университет Медицинский факультет Вашингтонского университета |
| Академическая работа | |
| Учреждения | Медицинская школа Мичиганского университета Медицинский центр управления ветеранов |
Джеймс Алан Шейман — американский учёный-врач , нефролог и фармаколог . Он является профессором внутренней медицины и фармакологии, а также профессором Агнес К. и Фрэнка Д. Маккея Медицинской школы Мичиганского университета . [1] Он также работает штатным нефрологом в Медицинском центре администрации ветеранов Анн-Арбора. [2]
Научные интересы Шеймана охватывают изучение лизосомальной биологии и связанных с ней нарушений. Его группа наиболее известна разработкой низкомолекулярных ингибиторов синтеза гликосфинголипидов и их использованием при лизосомальных нарушениях накопления гликосфинголипидов. Его команда также обнаружила и охарактеризовала новую лизосомальную фосфолипазу A2 , PLA2G15, и исследует ее роль в фосфолипидозе . Он опубликовал более 160 статей. [3]
Шейман является членом Американской кардиологической ассоциации и Американского общества нефрологов , а также пожизненным членом Клэр Холл в Кембриджском университете . Он работал заместителем редактора журнала клинических исследований и трансляционных исследований , а также занимает ту же должность в журнале Американского общества нефрологов . [4]
Образование и ранняя карьера
[ редактировать ]Шейман получил степень бакалавра гуманитарных наук в Корнелльском университете в 1976 году и степень доктора медицины в 1980 году в Вашингтонском университете в Сент-Луисе . С июля 1980 года по июнь 1983 года он работал санитаром в больнице Барнс в Сент-Луисе , штат Миссури. Начиная с 1983 года, он получил постдокторантуру по специализации в области нефрологии и фармакологии под руководством Обри Моррисона и Оливера Х. Лоури в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе. [5]
Карьера
[ редактировать ]После получения докторской степени в 1985 году Шейман начал свою академическую карьеру в качестве преподавателя в отделении почек Медицинской школы Вашингтонского университета. Его приняли на работу в Мичиганский университет , где с 1986 по 1992 год он был назначен доцентом кафедры внутренней медицины отделения нефрологии. Впоследствии он был повышен до должностей доцента в 1992 году и профессора в 1997 году соответственно со вторичной должностью в области фармакологии. Он работал профессором Агнес К. и Фрэнка Д. Маккея. [1]
Шейман был заместителем председателя исследовательских программ на факультете внутренней медицины и заместителем вице-президента по исследованиям в области медицинских наук Мичиганского университета. [6] Кроме того, он работал штатным нефрологом Медицинского центра администрации ветеранов в Мичигане. [2]
Исследовать
[ редактировать ]Исследования Шеймана сосредоточены на лизосомальной биологии, патофизиологии традиционных лизосомальных нарушений накопления и роли лизосом в более распространенных заболеваниях, включая сахарный диабет и поликистоз почек . Особое внимание уделяется разработке лекарственной терапии нарушений гликосфинголипидного обмена. Результатом этой работы стало несколько патентов, в том числе «Аминоцерамидоподобные соединения и терапевтические методы использования». [7] и «Пиридиновые ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы и методы лечения с их использованием». [8]
Субстратно-восстановительная терапия
[ редактировать ]Раннее сотрудничество с Норманом Радином было сосредоточено на уменьшении количества субстратов как альтернативе ферментозаместительной терапии для лечения лизосомальных заболеваний, таких как болезнь Гоше. Было высказано предположение, что редукция субстрата предполагает, что ингибирование метаболитов, накапливающихся в лизосомах вследствие потери активности специфической гидролазы, можно лечить обратимыми ингибиторами специфических анаболических ферментов. После раннего сотрудничества с Радином группа Шеймана приступила к разработке ингибиторов глюкозилцерамидсинтазы, после чего были проведены исследования концепции на моделях болезни Гоше и Фабри, которые экспериментально установили терапию, снижающую жизнеспособность субстрата. [9] [10] Хотя эта концепция первоначально была встречена со скептицизмом со стороны академического и фармацевтического сообщества, в 2000 году эти соединения в конечном итоге были лицензированы Genzyme Corporation для клинической разработки. В 2014 году тартрат элиглустата был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами и Европейской ассоциацией лекарственных средств. Элиглустата тартрат был первым биодоступным пероральным препаратом, одобренным в качестве первой самостоятельной терапии, снижающей уровень субстрата, при болезни Гоше 1 типа. [11] [12]
Ингибитор синтеза гликосфинголипидов
[ редактировать ]Работа Шеймана по разработке «первого в своем классе» ингибитора синтеза гликосфинголипидов привела к рассмотрению вопроса о том, можно ли воздействовать на глюкозилцерамидсинтазу при более распространенных заболеваниях. [13] Основываясь на фундаментальных исследованиях его группы и других, демонстрирующих роль метаболизма глюкозилцерамидов в условиях, связанных с аэробным гликолизом, [14] включая диабет [15] и поликистозной болезни почек, ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы были в центре внимания доклинических и клинических исследований, оценивающих возможности расширенного применения элиглустата и родственных соединений. [16]
Ингибиторы синтеза пенетрантных гликолипидов в головной мозг
[ редактировать ]В сотрудничестве со Скоттом Д. Ларсеном работа Шеймана также была направлена на идентификацию ингибиторов синтеза гликолипидов, проникающих в мозг, для лечения болезни Гоше 2 и 3 типов. [17] Ганглиозидозы GM2, включая болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа, а также ганглиозидоз GM1. [18] Используя компьютерный анализ, сравнивающий элиглустат с известными проникающими в ЦНС соединениями, на основе фармакофора элиглустата были разработаны новые ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы, демонстрирующие более низкие уровни глюкозилцерамидов и ганглиозидов в мозге. [19]
Васкулопатия болезни Фабри
[ редактировать ]Группа Шеймана работала над выяснением механизмов, лежащих в основе васкулопатии болезни Фабри. Его первоначальная работа привела к идентификации трех индуцируемых моделей сосудистых заболеваний у мышей с нокаутом альфа-галактозидазы А. [20] Эти модели включали индуцированный оксидантами артериальный тромбоз, ускоренный атерогенез и нарушение артериальной релаксации. Оба снижают биодоступность оксида азота. [21] и разобщение эндотелиальной синтазы оксида азота, как было показано, лежит в основе этих аномалий. Эти открытия привели к идентификации 3-нитротирозина как биомаркера эндотелиальной дисфункции как у экспериментальных моделей, так и у пациентов, страдающих классическими формами болезни Фабри. [22] [23]
ПЛА2GXV
[ редактировать ]Попытки определить потенциальные нецелевые эффекты элиглустата привели к открытию новой лизосомальной гидролазы, фосфолипазы А2 группы XV (PLA2GXV). Этот фермент первоначально был идентифицирован как трансацилаза и назван 1-O-ацилцерамидсинтазой. [24] PLA2GXV на 50 процентов идентичен LCAT. В сотрудничестве с Джоном Тесмером и его коллегами была расшифрована структура PLA2GXV и, как следствие, лецитин-холестерол-ацилтрансферазы (LCAT). У мышей, у которых был дефицит PLA2GXV, развился легочный фенотип, связанный с превращением альвеолярных макрофагов в пенистые клетки, фенотип, который напоминает токсичность амиодарона. [25] Работа 2021 года также определила PLA2GXV как место действия многих лекарств, вызывающих форму токсичности, называемую фосфолипидозом. [26]
Награды и почести
[ редактировать ]- 1991 – Премия Генри Кристиана, Американская федерация клинических исследований
- 1994 – избранный член Американского общества клинических исследований.
- 2000 – избранный член Ассоциации американских врачей.
- 2001 – член Американской кардиологической ассоциации. [5]
- 2003 – член Американского общества нефрологов. [5]
- 2016 – Премия «Выдающийся университетский новатор», Мичиганский университет [27]
- 2020 – Life Fellow, Клэр Холл, Кембриджский университет
Личная жизнь
[ редактировать ]Он отец американского продюсера Disco D , который помог популяризировать музыкальный жанр Ghettotech . [28] [29]
Библиография
[ редактировать ]Избранные книги
[ редактировать ]- Патофизиология почек (1995) ISBN 978-0397513727
- Основы внутренней медицины (2000) ISBN 978-0781719377
Избранные статьи
[ редактировать ]- Рани К.С., Абэ А., Чанг Й., Розенцвейг Н., Салтиэль А.Р., Радин Н.С. и Шайман Дж.А. Арест клеточного цикла, индуцированный ингибитором глюкозилцерамидсинтазы. Корреляция с циклинзависимыми киназами. J Биол Хим. 1995;270(6):2859-67.
- Абэ А., Шайман Дж.А. и Радин Н.С. Новый фермент, катализирующий этерификацию N-ацетилсфингозина. Метаболизм С2-церамидов. J Биол Хим. 1996;271(24):14383-9.
- Абэ А. и Шайман Дж.А. Очистка и характеристика 1-O-ацилцерамидсинтазы, новой фосфолипазы А2 с трансацилазной активностью. J Биол Хим. 1998;273(14):8467-74.
- Ли Л., Эйб А. и Шейман Дж.А. Улучшенные ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. J Биол Хим. 1999;274(21):14662-9.
- Эйб А., Грегори С., Ли Л., Киллен П.Д., Брэди Р.О., Кулкарни А. и Шейман Дж.А. Снижение содержания глоботриаозилцерамида у мышей с болезнью Фабри за счет лишения субстрата. Джей Клин Инвест. 2000;105(11):1563-71.
- Хираока М., Абэ А. и Шайман Дж.А. Клонирование и характеристика лизосомальной фосфолипазы А2, 1-О-ацилцерамидсинтазы. J Биол Хим. 2002;277(12):10090-9.
- Эйцман Д.Т., Бодари П.Ф., Шен Ю., Хайралла К.Г., Уайлд С.Р., Абэ А., Шаффер-Хартман Дж. и Шайман Дж.А. Болезнь Фабри у мышей связана с возрастной предрасположенностью к сосудистым тромбозам. J Am Soc Нефрол. 2003;14(2):298-302.
- Хираока М., Абэ А. и Шайман Дж.А. Структура и функция лизосомальной фосфолипазы А2: идентификация каталитической триады и роль остатков цистеина. J Липид Рез. 2005;46(11):2441-7.
- Абэ А., Хираока М. и Шайман Дж.А. Роль лизосомальной фосфолипазы А2 в лекарственно-индуцированном фосфолипидозе. Drug Metab Lett. 2007;1(1):49-53.
- Шайман Ж.А. ЭЛИГЛУСТАТ ТАРТРАТ: ингибитор глюкозилцерамидсинтазы для лечения болезни Гоше 1 типа. Будущее наркотиков. 2010;35(8):613-20.
- Шейман Дж. А., Келли Р., Коллмейер Дж., He Y и Абе А. Фосфолипаза A (2) группы XV, лизосомальная фосфолипаза A (2). Прог Липид Рес. 2011;50(1):1-13.
- [ PubMed ] Глухова А., Хинковска-Гальчева В., Келли Р., Эйб А., Шайман Дж. А. и Тесмер Дж. Дж. Структура и функция лизосомальной фосфолипазы А2 и лецитин:холестерин-ацилтрансферазы. Нац Коммун. 2015;6:6
- Хинковска-Галчева В., Тредвелл Т., Шиллингфорд Дж.М., Ли А., Абэ А., Тесмер Дж.Дж.Г. и др. Ингибирование лизосомальной фосфолипазы А2 предсказывает лекарственно-индуцированный фосфолипидоз. J Липид Рез. 2021;62:100089.
- Уилсон М.В., Шу Л., Хинковска-Галчева В., Джин Ю., Раджесваран В., Абэ А. и др. Оптимизация ингибиторов глюкозилцерамидсинтазы на основе элиглустата в качестве субстрат-редуцирующей терапии при болезни Гоше 3-го типа. ACS Chem Neurosci. 2020;11(20):3464-73.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Джеймс А. Шейман, доктор медицинских наук | Фармакология | Мичиганская медицина | Мичиганский университет» .
- ^ Jump up to: а б «Доктор Джеймс А. Шейман, доктор медицинских наук - Анн-Арбор, Мичиган - нефролог - Доктора новостей США» .
- ^ «Джеймс Шейман» . ученый.google.com .
- ^ «Редакционная коллегия JASN: Журнал Американского общества нефрологов» . Journals.lww.com .
- ^ Jump up to: а б с «Джеймс А. Шейман, профессор — eMedEvents» . www.emedevents.com .
- ^ «Джеймс Шейман, доктор медицины» . Отделение нефрологии .
- ^ «Аминоцерамидоподобные соединения и терапевтические методы применения» .
- ^ «Пиридиновые ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы и методы их применения» .
- ^ «Улучшенные ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы1 — Биохимический журнал — Oxford Academic» .
- ^ Абэ, Акира; Грегори, Сьюзен; Ли, Лисуэ; Киллен, Пол Д.; Брэди, Роско О.; Кулкарни, Ашок; Шейман, Джеймс А. (1 июня 2000 г.). «Снижение содержания глоботриаозилцерамида у мышей с болезнью Фабри за счет лишения субстрата» . Журнал клинических исследований . 105 (11): 1563–1571. дои : 10.1172/JCI9711 . ПМК 300859 . PMID 10841515 – через www.jci.org.
- ^ Маршалл, Джон; Макихерн, Керри Энн; Чуанг, Вэй-Лиен; Хатто, Элизабет; Сигел, Крейг С.; Шейман, Джеймс А.; Грабовски, Грег А.; Шойле, Рональд К.; Коупленд, Дайан П.; Ченг, Сенг Х. (1 июня 2010 г.). «Улучшение контроля уровня лизосомального глюкозилцерамида на мышиной модели болезни Гоше 1 типа с использованием терапии, восстанавливающей ферменты и субстраты» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (3): 281–289. дои : 10.1007/s10545-010-9072-z . ПМЦ 3683842 . PMID 20336375 — через Springer Link.
- ^ Шайман, Дж. А. (1 августа 2010 г.). «ЭЛИГЛУСТАТ ТАРТРАТ: ингибитор глюкозилцерамидсинтазы для лечения болезни Гоше 1 типа» . Наркотики будущего . 35 (8): 613–620. дои : 10.1358/dof.2010.35.8.1505566 . ПМК 3340614 . ПМИД 22563139 .
- ^ Шейман, Джеймс А. (23 октября 2013 г.). «Разработка и клиническая разработка ингибиторов синтеза гликосфинголипидов: станет ли изобретение матерью необходимости?» . Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 124 : 46–60. ПМЦ 3715929 . ПМИД 23874009 .
- ^ «Арест клеточного цикла, вызванный ингибитором глюкозилцерамидсинтазы - журнал биологической химии» .
- ^ Задор, ИЗ; Дешмух, Г.Д.; Кункель, Р.; Джонсон, К.; Радин, Н.С.; Шайман, Дж. А. (1 марта 1993 г.). «Роль накопления гликосфинголипидов в гипертрофии почек при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете» . Журнал клинических исследований . 91 (3): 797–803. дои : 10.1172/JCI116299 . ПМК 288030 . PMID 8450061 – через www.jci.org.
- ^ Натоли, Томас А.; Смит, Лори А.; Роджерс, Келли А.; Ван, Бинг; Комарницкий, Светлана; Будман, Ева; Беленький, Алексей; Буканов Николай О.; Даковски, Уильям Р.; Юссон, Эрве; Руссо, Райан Дж.; Шейман, Джеймс А.; Ледбеттер, Стивен Р.; Леонард, Джон П.; Ибрагимова-Бескровная Оксана (23 июля 2010 г.). «Ингибирование накопления глюкозилцерамида приводит к эффективной блокаде поликистозной болезни почек на мышиных моделях» . Природная медицина . 16 (7): 788–792. дои : 10.1038/нм.2171 . ПМК 3660226 . ПМИД 20562878 .
- ^ Уилсон, Майкл В.; Шу, Лиминг; Хиньковская-Гальчева, Ваня; Джин, Яфэй; Раджешваран, Валаджапет; Абэ, Акира; Чжао, Тин; Ло, Жуйцзюань; Ван, Лу; Да, Бо; Лиу, Бенджамин; Фаннин, Венет; Солнце, Дуксин; Солнце, Инь; Шейман, Джеймс А.; Ларсен, Скотт Д. (21 октября 2020 г.). «Оптимизация ингибиторов глюкозилцерамидсинтазы на основе элиглустата в качестве терапии снижения субстрата при болезни Гоше типа 3» . ACS Химическая нейронаука . 11 (20): 3464–3 дои : 10.1021/acschemneuro.0c00558 . ПМК 7919060 . ПМИД 33035424 .
- ^ Артур, Джулиан Р.; Уилсон, Майкл В.; Ларсен, Скотт Д.; Роквелл, Ханна Э.; Шейман, Джеймс А.; Сейфрид, Томас Н. (1 апреля 2013 г.). «Оксалат этилендиокси-PIP2 снижает накопление ганглиозидов у несовершеннолетних мышей с болезнью Сандхоффа» . Нейрохимические исследования . 38 (4): 866–875. дои : 10.1007/s11064-013-0992-5 . ПМК 6554746 . PMID 23417430 – через Springer Link.
- ^ «Основанная на свойствах разработка ингибитора глюкозилцерамидсинтазы, который снижает уровень глюкозилцерамида в мозге - Журнал исследований липидов» .
- ^ Канг, Джастин Дж.; Кайсарян, Наири М.; Деш, Карл К.; Келли, Роберт Дж.; Шу, Лиминг; Бодари, Питер Ф.; Шейман, Джеймс А. (1 января 2019 г.). «Дефицит альфа-галактозидазы А способствует секреции фактора фон Виллебранда в моделях болезни Фабри» . Почки Интернешнл . 95 (1): 149–159. дои : 10.1016/j.kint.2018.08.033 . ПМК 6320285 . ПМИД 30470436 .
- ^ Шу, Лиминг; Парк, Джеймс Л.; Бьюн, Джеман; Пеннатур, Субраманиам; Коллмейер, Джессика; Шейман, Джеймс А. (23 сентября 2009 г.). «Снижение биодоступности оксида азота в мышиной модели болезни Фабри» . Журнал Американского общества нефрологов . 20 (9): 1975–1985. дои : 10.1681/ASN.2008111190 . ПМЦ 2736776 . ПМИД 19628671 .
- ^ Шу, Лиминг; Вивеканандан-Гири, Анурадха; Пеннатур, Субраманиам; Смид, Боувен Э.; Аэртс, Йоханнес МФГ; Холлак, Карла Э.М.; Шейман, Джеймс А. (1 июля 2014 г.). «Определение 3-нитротирозина как биомаркера васкулопатии болезни Фабри» . Почки Интернешнл . 86 (1): 58–66. дои : 10.1038/ki.2013.520 . ПМК 4077934 . ПМИД 24402087 .
- ^ Канг, Джастин Дж.; Шу, Лиминг; Парк, Джеймс Л.; Шейман, Джеймс А.; Бодари, Питер Ф. (15 января 2014 г.). «Разобщение эндотелиальной синтазы оксида азота и микрососудистая дисфункция в брыжейке мышей с дефицитом α-галактозидазы А» . Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 306 (2): G140–G146. дои : 10.1152/ajpgi.00185.2013 . ПМК 3920075 . ПМИД 24232002 .
- ^ Хираока, Мики; Абэ, Акира; Лу, Йе; Ян, Куй; Хан, Сяньлинь; Гросс, Ричард В.; Шейман, Джеймс А. (1 августа 2006 г.). «Лизосомальная фосфолипаза А2 и фосфолипидоз» . Молекулярная и клеточная биология . 26 (16): 6139–6148. дои : 10.1128/MCB.00627-06 . ПМК 1592808 . ПМИД 16880524 .
- ^ «Преимущественный гидролиз укороченных окисленных глицерофосфолипидов лизосомальной фосфолипазой А2 - Журнал исследований липидов» .
- ^ Хиньковская-Гальчева, Ваня; Тредуэлл, Тейлор; Шиллингфорд, Джонатан М.; Ли, Анджела; Абэ, Акира; Тесмер, Джон Дж.Г.; Шейман, Джеймс А. (1 июня 2021 г.). «Ингибирование лизосомальной фосфолипазы А2 предсказывает лекарственно-индуцированный фосфолипидоз» . Журнал исследований липидов . 62 : 100089. doi : 10.1016/j.jlr.2021.100089 . ПМЦ 8243516 . ПМИД 34087196 .
- ^ «Шайман назван выдающимся университетским новатором 2016 года | The University Record» . Record.umich.edu .
- ^ https://medicine.umich.edu/sites/default/files/content/downloads/UM%20Shayman%20Professorship%20Inaugural%20booklet%207.2019%20FINAL.pdf
- ^ https://www.findagrave.com/memorial/17678886/david-aaron-shayman