Бор-нейтронозахватная терапия
Бор-нейтронозахватывающая терапия — это фармацевтические препараты, используемые для доставки бора-10 в раковые клетки в рамках бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ). Атомы бора-10 сильно поглощают нейтроны , образуя метастабильное состояние бора-11, которое подвергается α-распаду . Накапливая бор-10 в раковых клетках и подвергая опухоль нейтронному излучению , α-частицы высокой энергии избирательно доставляются только к клеткам-мишеням. [ 1 ] Чтобы БНЗТ была эффективной, безопасной и успешной, терапевтические кандидаты должны быть нетоксичными, избирательно накапливаться в ткани-мишени, а не в нормальной ткани, и должны оставаться в ткани-мишени, исчезая из кровотока. [ 2 ] По состоянию на 2023 год технология доступна только в Японии, и даже там сообщалось о небольшом количестве внедрений. [ 3 ]
Первоначальное предложение и разработка
[ редактировать ]Нейтронозахватная терапия была впервые предложена в литературе в 1936 году Гордоном Л. Лохером, который заметил, что изотопы с большими захвата нейтронов сечениями , такие как бор-10, могут накапливаться в раковых тканях и подвергаться бомбардировке тепловыми нейтронами , вызывая разрушение раковые клетки. [ 4 ] Эта идея была привлекательной, поскольку потенциально могла быть более селективной, чем традиционная химио- и радиотерапия . [ 1 ] Однако для БНЗТ требуется, чтобы нейтронный пучок действовал в качестве источника тепловых нейтронов и подходящего агента доставки бора; ни один из них не был доступен на момент предложения Лохера. Таким образом, только в 1950-х годах, когда ядерные реакторы стали доступны исследователям-медикам, предложение Лохера было реализовано на практике. [ 5 ]
Агенты доставки бора
[ редактировать ]Требования к агентам доставки бора
[ редактировать ]Кандидат на терапию БНЗТ должен избирательно накапливаться в ткани-мишени без значительного поглощения в нормальной ткани. Если селективность низкая и бор накапливается в обоих случаях, облучение тепловыми нейтронами приведет к значительному повреждению здоровых тканей; если бор накапливается ни в одном из них, лечение будет неэффективным. Селективность количественно выражается Отношение бора опухоль / нормальная ткань, которое сравнивает концентрацию атомов бора в опухолевых клетках с концентрацией в здоровых клетках пациента. [ 6 ] Большой опухоль / нормальная ткань (~3 или больше). необходимо соотношение [ 2 ] Кроме того, бор должен оставаться в ткани-мишени в значительных концентрациях (~ 20 мкг/г) достаточно долго, чтобы концентрация в крови упала до низкого уровня (обычно несколько часов). [ 6 ]
Ранние кандидаты
[ редактировать ]В ранних работах 1950-х годов использовались широко доступные нетоксичные соединения бора, такие как борат натрия (также известный как бура) и борная кислота . Борат натрия использовался для лечения почти дюжины пациентов с БНЗТ благодаря сотрудничеству Массачусетской больницы общего профиля и Брукхейвенской национальной лаборатории . [ 5 ] Результаты были неубедительными, и отсутствие успеха объяснялось коротким сроком жизни опухоли и различиями в нормальных тканях. [ 6 ] [ 7 ]
В целях повышения селективности за счет химической модификации были проведены исследования по корреляции растворимости в липидах с проникновением через гематоэнцефалический барьер у мышей. [ 10 ] [ 11 ] Было установлено, что соединения с высокой растворимостью в бензоле более способны проникать в мозг, и поэтому их следует избегать в качестве средств БНЗТ. На основании этих данных обогащенные бором-10 образцы п -карбоксифенилборной кислоты (ПХФБ) и декагидродекабората натрия (Na 2 B 10 H 10 были отобраны для БНЗТ в исследовательском реакторе Массачусетского технологического института ) . Терапия была проведена на восемнадцати пациентах, прежде чем исследование закончилось осознанием того, что пациенты получили серьезное радиационное повреждение здоровых тканей. [ 12 ] Более поздний анализ установил, что вероятной причиной смерти как минимум девяти пациентов стал радиационный некроз , и исследование было описано как «полный провал». [ 7 ] [ 12 ] Радиационный некроз был объяснен делением атомов бора-10 в кровотоке, повреждающим соседние кровеносные сосуды. [ 13 ] PCPB и Na 2 B 10 H 10 были выбраны из-за их многообещающих различий между опухолью и нормальной тканью; однако концентрация бора-10 в крови пациентов не считалась серьезной проблемой до тех пор, пока не были получены результаты. [ 1 ]
Агенты доставки бора второго поколения
[ редактировать ]
Основываясь на додекаборановом анионе ([B 12 H 12 ] 2- ), частично обнаруженный М. Фредериком Хоторном , Эрлом Муэттертисом и др. разработали монозамещенное производное борокаптата натрия (BSH, Na 2 B 12 H 11 SH). [ 14 ] [ 15 ] При проверке соединений бора на предмет использования в БНЗТ было обнаружено, что BSH и другие кластеры монозамещенного сульфгидрила боргидрида накапливаются в раковых клетках, не задерживаясь в кровотоке — именно те свойства, которые необходимы для новых терапевтических средств БНЗТ. [ 11 ] Было высказано предположение, что тиоловый фрагмент, присутствующий в BSH, играет роль в различных свойствах биологического поглощения между [B 12 H 12 ] 2- и BSH, хотя необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять соответствующую биохимию. [ 7 ] [ 11 ]
Хотя клинические работы с БНЗТ в США были приостановлены на десятилетия после экспериментов на реакторе Массачусетского технологического института, БНЗТ продолжалась в Японии. Используя BSH, синтезированный фармацевтической компанией Shionogi , BNCT использовали для лечения более 200 пациентов Хироши Хатанака, Ёсинобу Накагава и их коллеги. [ 16 ] [ 17 ] Успех и эффективность работы Хатанака/Накагава обсуждались, при этом некоторые утверждали, что существенного улучшения результатов лечения пациентов не произошло; другие, однако, утверждают, что критики сосредотачивают внимание на небольших подвыборках пациентов и не принимают во внимание, что нейтронные пучки, доступные Хатанаке, были гораздо менее мощными, чем в Брукхейвене и Массачусетском технологическом институте. [ 13 ] [ 1 ] [ 18 ] Дальнейшие исследования были проведены в Нидерландах и Чехии, и BSH продолжает тестироваться на БНЗТ. [ 19 ] [ 3 ] [ 20 ]
Боронофенилаланин (БФА) и его более водорастворимый фруктозный комплекс (БФА-F), впервые синтезированный в 1958 году Снайдером и др., изначально не признавался в качестве потенциальных терапевтических средств БНЗТ. [ 21 ] Однако в 1970-х годах исследователи из Японии предположили, что BPA можно использовать для борьбы со злокачественными меланомами с помощью BNCT. [ 22 ] Предыдущая работа по БНЗТ была нацелена только на рак головного мозга, используя гематоэнцефалический барьер для улучшения различий между опухолью и нормальной тканью. [ 20 ] Однако исследователи утверждают, что сходство между BPA и аминокислотами- предшественниками меланина означает , что меланомы могут избирательно накапливать BPA. Клинические испытания снова начались в Соединенных Штатах в 1990-х годах в Брукхейвене и Массачусетском технологическом институте с использованием BPA как для лечения меланомы, так и для глиобластомы. В отличие от японских исследований BSH, эпитепловые вместо тепловых нейтронов использовались нейтроны более высоких энергий, что позволяло глубже проникать в мозг без необходимости нейрохирургического вмешательства во время лечения. [ 23 ] Дальнейшие испытания BPA проводились в Финляндии, Нидерландах, Швеции, Тайване и Японии. В некоторых исследованиях в качестве агента доставки использовались как BPA, так и BSH, а в некоторых исследованиях проверялась эффективность БНЗТ в сочетании с традиционной химио- и лучевой терапией. [ 24 ] Основным недостатком как BSH, так и BPA/BPA-F, по-видимому, является неоднородность распределения бора-10 в опухолях. [ 2 ] [ 23 ]
Агенты доставки бора третьего поколения
[ редактировать ]Несмотря на некоторые успехи с BSH и BPA, широкая вариабельность поглощения опухолями и гетерогенное распределение внутри опухолей побудили исследователей искать обновленные альтернативы. [ 2 ] Агенты доставки бора третьего поколения характеризуются включением специфического химического фрагмента, нацеленного на опухоль, часто заимствованного из используемых в химиотерапии, связанного с соединением, несущим бор. Эти системы целевой доставки лекарств предназначены для связывания агента доставки с химическими участками, обнаруженными в опухолевых клетках, вместо того, чтобы полагаться на вторичные свойства, такие как гидрофильность; использование BPA для борьбы с меланомой было ранним примером. [ 24 ] Примеры соединений, полученных для БНЗТ, включают «пептиды, белки, антитела, нуклеозиды, сахара, порфирины, липосомы и наночастицы». [ 20 ] Хотя исследования на животных и in vitro показали потенциал, ни один агент доставки бора третьего поколения еще не использовался в клинических испытаниях. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Хоторн, М. Фредерик (июль 1993 г.). «Роль химии в развитии бор-нейтронозахватной терапии рака» . Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 32 (7): 950–984. дои : 10.1002/anie.199309501 . ISSN 0570-0833 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Барт, Рольф Ф.; Ми, Пэн; Ян, Вейлянь (2018). «Средства доставки бора для нейтронозахватной терапии рака» . Раковые коммуникации . 38 (1): 35. дои : 10.1186/s40880-018-0299-7 . ISSN 2523-3548 . ПМК 6006782 . ПМИД 29914561 .
- ^ Перейти обратно: а б Малуфф, Тимоти Д.; Сеневиратне, Данушка С.; Эбнер, Дэниел К.; Стросс, Уильям К.; Уоддл, Марк Р.; Трифилетти, Дэниел М.; Кришнан, Сунил (26 февраля 2021 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия: обзор клинического применения» . Границы онкологии . 11 . дои : 10.3389/fonc.2021.601820 . ISSN 2234-943X . ПМЦ 7952987 . ПМИД 33718149 .
- ^ Лочер, Гордон Л. (июль 1936 г.). «Биологические эффекты и терапевтические возможности нейтронов». Американский журнал рентгенологии и радиевой терапии . 36 (1): 1–13.
- ^ Перейти обратно: а б Фарр, Ле; Сладкий, WH; Робертсон, Дж. С.; Фостер, CG; Локсли, HB; Сазерленд, ДЛ; Мендельсон, ML; Стикли, Э.Э. (февраль 1954 г.). «Нейтронно-захватная терапия бором в лечении мультиформной глиобластомы» . Американский журнал рентгенологии, радиевой терапии и ядерной медицины . 71 (2): 279–293. ISSN 0002-9580 . ПМИД 13124616 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Барт, Рольф Ф.; Кодер, Джеффри А.; Висенте, М. Граса Х.; Блю, Томас Э. (1 июня 2005 г.). «Бор-нейтрон-захватная терапия рака: современное состояние и перспективы» . Клинические исследования рака . 11 (11): 3987–4002. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035 . ISSN 1078-0432 . ПМИД 15930333 .
- ^ Перейти обратно: а б с Солоуэй, Альберт Х.; Тьяркс, Вернер; Барнум, Беверли А.; Ронг, Фэн-Гуан; Барт, Рольф Ф.; Кодоньи, Ивона М.; Уилсон, Дж. Джеральд (1 июня 1998 г.). «Химия нейтронозахватной терапии» . Химические обзоры . 98 (4): 1515–1562. дои : 10.1021/cr941195u . ISSN 0009-2665 . ПМИД 11848941 .
- ^ Боярышник, МФ; Пиллинг, РЛ; Нот, WH (1967), Тайри, SY (ред.), «Бис(триэтиламмоний)декагидродекаборат (2-)» , Inorganic Syntheses , vol. 9 (1-е изд.), Wiley, стр. 16–19, номер документа : 10.1002/9780470132401.ch6 , ISBN. 978-0-470-13168-8 , получено 20 декабря 2023 г.
- ^ Сладкий, WH; Солоуэй, АХ; Райт, РЛ (1 августа 1962 г.). «Оценка соединений бора для использования в нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга. II. Исследования на человеке» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 137 (2): 263–266. ISSN 0022-3565 .
- ^ Солоуэй, А.Х. (1958). «Корреляция проникновения лекарств в мозг и химической структуры» . Наука . 128 (3338): 1572–1574. дои : 10.1126/science.128.3338.1572.b . ISSN 0036-8075 . JSTOR 1755566 . ПМИД 13615310 .
- ^ Перейти обратно: а б с Солоуэй, АХ; Уитмен, Б.; Мессер, младший (1 июля 1960 г.). «Проникновение ароматических соединений в мозг и опухоли головного мозга как функция молекулярных заместителей» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 129 (3): 310–314. ISSN 0022-3565 . ПМИД 13832708 .
- ^ Перейти обратно: а б Эсбери, Артур К.; Оджеманн, Роберт Г.; Нильсен, Сурл Л.; Свит, Уильям Х. (1972). «Нейропатологическое исследование четырнадцати случаев злокачественной опухоли головного мозга, обработанной излучением медленного нейтронозахвата бора-10» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 31 (2): 278–303. дои : 10.1097/00005072-197204000-00005 . ISSN 0022-3069 . ПМИД 4337274 . S2CID 26819849 .
- ^ Перейти обратно: а б Свит, Уильям Х. (1997). «Ранняя история развития бор-нейтронозахватной терапии опухолей» . Журнал нейроонкологии . 33 (1/2): 19–26. дои : 10.1023/A:1005752827194 . ПМИД 9151220 . S2CID 21034043 .
- ^ Питочелли, Энтони Р.; Хоторн, Фредерик М. (1960). «ИЗОЛЯЦИЯ ИКОСАЭДА B 12 H 12 -2 ION» . Журнал Американского химического общества . 82 (12): 3228–3229. doi : 10.1021/ja01497a069 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Миллер, ХК; Миллер, штат Невада; Муэттертис, Э.Л. (1964). «Химия боранов. XX. Синтезы многогранных боранов» . Неорганическая химия . 3 (10): 1456–1463. дои : 10.1021/ic50020a026 . ISSN 0020-1669 .
- ^ Хатанака, Х. (1991), Карим, ABMF; Лоуз, Эдвард Р. (ред.), «Бор-нейтронзахватная терапия опухолей» , Глиома , Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg, стр. 233–249, номер документа : 10.1007/978-3-642-84127-9_18 , ISBN 978-3-540-52286-7 , получено 20 декабря 2023 г.
- ^ Накагава, Ёсинобу; Пух, Кёнхон; Кобаяши, Тору; Кагеджи, Теруёси; Уяма, Шиничи; Мацумура, Акира; Кумада, Хироаки (01 марта 2003 г.). «Клинический обзор японского опыта бор-нейтронозахватной терапии и предлагаемой стратегии использования пучков эпитепловых нейтронов» . Журнал нейроонкологии . 62 (1): 87–99. дои : 10.1007/BF02699936 . ISSN 1573-7373 . ПМИД 12749705 . S2CID 24755949 .
- ^ Ларамор, Джордж Э.; Спенс, Александр М. (1996). «Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) при глиомах головного мозга высокой степени злокачественности: предостережение» . Международный журнал радиационной онкологии*Биологии*Физики . 36 (1): 241–246. дои : 10.1016/S0360-3016(96)00241-6 . ПМИД 8823281 .
- ^ Вос, Мааике Дж.; Туровский, Бернд; Занелла, Фридхельм Э.; Паки, Филипп; Зиферт, Аксель; Хидегети, Каталин; Хасельсбергер, Клаус; Грочулла, Фрэнк; Постма, Тьерд Дж.; Виттиг, Андреа; Хейманс, Джон Дж.; Слотман, Бен Дж.; Вандертоп, В. Питер; Зауэрвейн, Вольфганг (2005). «Рентгенологические данные у пациентов, получавших бор-нейтронозахватную терапию по поводу мультиформной глиобластомы в рамках исследования EORTC 11961» . Международный журнал радиационной онкологии*Биологии*Физики . 61 (2): 392–399. дои : 10.1016/j.ijrobp.2004.06.008 . ПМИД 15667958 .
- ^ Перейти обратно: а б с Барт, Рольф Ф; Х. Висенте, М. Граса; Харлинг, Отто К; Кигер, Ws; Райли, Кент Дж; Биннс, Питер Дж; Вагнер, Франц М; Сузуки, Минору; Айхара, Терухито; Като, Ицуро; Кавабата, Синдзи (2012). «Современное состояние бор-нейтронозахватной терапии глиом высокой степени злокачественности и рецидивирующего рака головы и шеи» . Радиационная онкология . 7 (1): 146. дои : 10.1186/1748-717X-7-146 . ISSN 1748-717X . ПМЦ 3583064 . ПМИД 22929110 .
- ^ Снайдер, HR; Риди, Альберт Дж.; Леннарц, Вм. Дж. (1958). «Синтез ароматических бороновых кислот. Альдегидобороновые кислоты и аналог бороновой кислоты тирозина 1» . Журнал Американского химического общества . 80 (4): 835–838. дои : 10.1021/ja01537a021 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Мисима, Ютака (1996), Мисима, Ютака (редактор), «Селективная термонейтронозахватная терапия раковых клеток с использованием их специфической метаболической активности - меланома как прототип» , Cancer Neutron Capture Therapy , Бостон, Массачусетс: Springer US, стр. 1 –26, дои : 10.1007/978-1-4757-9567-7_1 , ISBN 978-1-4757-9567-7 , получено 21 декабря 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б Диас, Эйднаг З. (2003). «Оценка результатов испытаний бор-нейтронозахватной терапии I/II фазы в Брукхейвенской национальной лаборатории с точки зрения клинициста» . Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 101–109. дои : 10.1007/BF02699937 . ISSN 0167-594X . ПМИД 12749706 . S2CID 31092140 .
- ^ Перейти обратно: а б Ло, Тин; Чу, Фейи, Тяньюй; Хуан, Шуай; Чжу, Шайхун, Вэньбинь (02.10.2023) . новой эры: борные агенты, нацеленные на опухоли, для нейтронозахватывающей терапии» . Молекулярная фармацевтика . 20 (10): 4942–4970. doi : 10.1021/ . ISSN 1543-8384 . PMID 37728998. acs.molpharmaceut.3c00701 S2CID 262086894 .