Косегрегация

Косегрегация — это передача следующему поколению двух или более генов, находящихся рядом на одной и той же хромосоме . Их близость означает, что они генетически связаны . ^[1] Он также может представлять вероятность оценки взаимодействия между любым количеством локусов.

Вероятность взаимодействия определяется с использованием определенных частей целевого гена ( локусов ) и группы ядерных профилей (НП). ^[2] Изображение справа служит для наглядного представления того, как из ядра берется срез (NP) и осуществляется поиск локусов внутри NP. Косегрегация, используемая в других математических моделях (SLICE ^[3] и нормализованное неравновесие по сцеплению ) помогают визуализировать трехмерные визуализации как меньший процесс картирования архитектуры генома (GAM). Эти изображения помогают определить плотность генома и радиальное положение.

Статьи с использованием методологий совместной сегрегации
Заголовок	Описание
Сложные контакты с несколькими энхансерами, зафиксированные с помощью картирования геномной архитектуры (GAM). ^[3]	Совместная сегрегация между парой локусов помогла в этом исследовании количественно оценить нормализованное неравновесие по сцеплению.
Простой метод косегрегационного анализа для оценки патогенности неклассифицированных вариантов; BRCA1 и BRCA2 . Например, ^[4]	Использование анализа совместной сегрегации вместе с многофакторным подходом привело к весьма убедительным результатам при попытке классифицировать неклассифицированные варианты.
Соображения при оценке патогенности зародышевых вариантов с использованием анализа совместной сегрегации. ^[5]	В этой статье было обнаружено, что использование анализа совместной сегрегации байесовского фактора вместе с моделью сильной пенетрантности дает более высокую точность, чем подсчет мейоза.

История

Косегрегация при картировании архитектуры генома (GAM) — это еще один процесс, используемый для определения уплотнения и смежности геномных окон. В исследовании 2017 года косегрегация использовалась для понимания контактов, специфичных для экспрессии генов, при организации генома в ядрах млекопитающих в более широком процессе GAM. ^[3] Результаты исследования позволили создать сложные трехмерные структуры, которые отображают взаимодействия в определенных областях контактов хроматина, и доказали, что GAM является полезным инструментом в наборе навыков геномного биолога, который расширяет возможности тонкого анализа трехмерных структур хроматина, типов клеток и ценных человеческих образцов. Исследование 2021 года «обнаружило обширное «плавление» длинных генов, когда они высоко экспрессируются и/или имеют высокую доступность хроматина. сайты связывания нейрональных транскрипционных факторов в доступных областях хроматина». ^[6] В обоих этих исследованиях в качестве моделей использовались мыши из-за их анатомического, физиологического и генетического сходства с людьми. ^[7]

Некоторые из самых ранних известных исследований, в которых использовалась косегрегация, относятся к началу 1980-х годов. Примерно в это же время ученые проводили эксперименты на вегетативных организмах, чтобы выяснить, существуют ли уникальные последовательности ДНК хлоропластов . Процесс эксперимента заключался в отслеживании гена хлоропласта в каждом поколении путем кластеризации генов в нуклеоидах, чтобы уменьшить количество отдельных единиц. Это исследование было проведено в Университете Дьюка на факультете зоологии. ^[8] где Карен П. ВанВинкл-Свифт использовала диаграммы родословной , чтобы показать, как черты и последовательности передавались от родителя к ребенку.

Использование

Косегрегация лучше всего подходит для случаев, когда рассматривается взаимодействие множества факторов. Он может показать, как связаны между собой различные факторы, и подчеркнуть их взаимодействие и связи. Например, если генетическое нарушение было идентифицировано как связанное с определенным геном, но оно не всегда присутствует, когда этот ген присутствует, то анализ косегрегации может помочь идентифицировать другие гены, которые взаимодействуют с подозрительным геном чаще, чем обычно. Это может привести исследователей к открытию комбинации генов, которые проявляют генетическое заболевание. Косегрегация активно используется в медицинских областях, таких как исследования рака . Он может выявить сильнейшие связи между генами в случаях развития рака. Это полезно, потому что часто не существует ни одного гена, вызывающего рак. Скорее, рак может быть вызван множеством комбинаций генов. Косегрегация помогает показать связи между генами, которые могут образовывать эти комбинации. ^[3]

Примеры использования косегрегации

Примером приложения, использующего косегрегацию, может быть поиск нормализованного неравновесия по сцеплению (NL) между двумя локусами. Учитывая набор 2D-данных (строка = срез геномного окна, столбец = ядерный профиль (NP)) отображалось «1», если NP существовало в окне, или «0» в противном случае. По этим данным NL можно было найти по базе $linkage$ неравновесие и его теоретический максимум ( $dmax$ ). Количество НЧ, присутствующих в локусах (геномных окнах) $A$ и $B$ , затем используется для нахождения $detectionfrequencies$ , $fa$ и $fb$ и ко-сегрегация, которая заключается в том, $fab$ . после того, как NL был обнаружен между двумя локусами, его затем помещали в другой набор данных для визуализации, а затем анализировали, чтобы определить, насколько взаимосвязаны локусы. Этот пример был выполнен с использованием Python для вычислений и визуализации данных и результатов, а также для поиска NL. Используя NL, можно провести дальнейший анализ, чтобы поместить окна в «сообщества». Чтобы продемонстрировать это, на графике справа будет показано сообщество одного из окон с наибольшей центральностью , которое использует среднее значение NL окна.

Формулы для примера выше
Расчеты	Формулы ^[3]
Частота обнаружения	$\left({\frac {A}{N}}\right)$ или $fa$
Связь	$\left({\frac {AB}{N}}\right)-(\left({\frac {A}{N}}\right)*\left({\frac {B}{N}}\right))$
Максимум сцепления (dmax)	: $dmax={\begin{cases}min(fafb,(1-fa)(1-fb)),&{\text{when }}linkage<0\\min(fb(1-fa),fa(1-fb)),&{\text{when }}linkage\geq 0.\end{cases}}$
Нормализованная связь (NL)	$NL=linkage/dmax$

Формула

Формула для поиска совместной сегрегации с учетом таблицы GAM, показывающей, присутствует ли локус в срезе геномной области.
Формула ^[3]	Переменные
$\left({\frac {AB}{N}}\right)$ или $fAB$	Переменные «A» и «B» представляют собой общее количество ядерных профилей (NP), присутствующих в данном обнаруженном срезе геномной области, «N» представляет собой общее количество NP, а FAB представляет собой частоту A и B.

Эту формулу можно легко запрограммировать в код, как показано в псевдокоде на рисунке справа. Код был написан в соответствии с примером, описанным выше.

Преимущества

Учитывая большой набор данных ядерных профилей, косегрегацию легко масштабировать, учитывая ее упрощенные математические формулы. Чем больше предоставленный набор данных, тем точнее будут следующие уравнения. Как показано на фотографии ниже, объем данных, добавляемых в уравнение, просто добавляет линейные поправки по времени к исходному уравнению.

К счастью, он не только способен хорошо масштабировать размеры наборов данных, но и может брать в фокус столько локусов, сколько необходимо для определения вероятности взаимодействия. При условии, что добавление каждого локуса добавляет к уравнению одно вычисление, результатом является линейная временная сложность. На рисунке ниже показано, как количество локусов влияет на уравнение частоты обнаружения.

Наконец, полученное численное значение может помочь сделать несколько выводов, включая радиальное положение, уплотнение и наиболее влиятельные контакты.

Ограничения

Эффективный анализ косегрегации во многом зависит от наличия надежного вспомогательного набора данных, поскольку даже небольшие неточности могут усугубляться косегрегацией. Необходимо полное понимание материала, поскольку косегрегация обеспечивает только связи между точками данных. Интерпретация этих связей должна осуществляться с помощью другого метода. Например, косегрегация локусов может дать оценку генам, которые обычно взаимодействуют друг с другом, но независимо от того, насколько сильны эти отношения, результаты количественной косегрегации могут, по-видимому, поддерживать либо коррелированные, антикоррелированные, либо независимые отношения. Важно помнить об этом и дополнять анализ косегрегации другой формой анализа, такой как нормализованное неравновесие по сцеплению, чтобы исправить совокупный эффект, который косегрегация может оказать на незначительные различия в частоте обнаружения данных.

Например, представьте себе простую форму рака, вызываемую небольшим количеством генов. Здесь мы исследуем подозрительный ген и три других гена, которые предположительно участвуют в этих процессах. На этой диаграмме показан гипотетический набор данных из 10 человек и их статус рака, а также наличие у них четырех интересующих генов. Глядя на график, можно увидеть четкую связь между подозреваемым геном и геном А. Существует также менее очевидное взаимодействие между подозреваемым геном и геном C, которое имеет место только тогда, когда ген B отсутствует. Вполне возможно, что совместной сегрегации будет трудно определить эти отношения. Ген B обычно присутствует вместе с геном A, и эта комбинация действительно приводит к раку. В реальном наборе данных с сотнями или даже тысячами исследуемых генов можно ошибочно заключить, что ген B способствует развитию рака, хотя на самом деле это не так и может фактически предотвратить его.

Еще одним ограничением этого метода является то, что многие инструменты картирования измеряют не только конкретные физические взаимодействия между генами, но и случайные контакты, причем последние гораздо чаще встречаются между генами с меньшим линейным геномным расстоянием, что может привести к завышению показателей совместной сегрегации. GAM помог решить эту проблему, поскольку в GAM обнаружение геномных окон не зависит от каких-либо взаимодействий с другими регионами. Это позволяет рассчитать ожидаемое значение взаимодействия и объединить его с результатами совместной сегрегации для фильтрации шума случайных соединений, что обеспечит более чистый результат. ^[3]

Визуализации

Матрицы

Матрицы представляют собой прямоугольный структурированный массив чисел (элементов), элементы которого можно суммировать, вычитать, умножать и делить с помощью стандартных математических операций. В случае совместной сегрегации теория графов используется, чтобы увидеть, имеет ли переменная общее ребро или вершину с другой переменной в сети узлов. Теория графов — это математическое исследование объектов с использованием парных отношений, которое проявляется через связанные узлы, называемые вершинами, которые соединены с другими узлами ребрами.

На изображении выше показано преобразование матрицы косегрегации в матрицу смежности — это один из вариантов использования матрицы при картировании архитектуры генома, когда ученые используют криосрезы для поиска колокализации между областями ДНК, геномами и/или аллелями. В этом примере косегрегация используется для описания связи данных друг с другом с точки зрения расстояния между конкретными окнами в геноме. Значения в матрице косегрегации были найдены по приведенной выше формуле. Сравнивая окна $A и B$ , формула пытается найти пересечение ядерных профилей между соответствующими окнами. Геномные окна будут узлами, а граф смежности — матричным изображением ребер, соединяющих каждый узел.

Тепловые карты

Тепловая карта — это визуальное представление матрицы размера $m \times n$ , которая может отображать различные явления в двумерном масштабе. Тепловые карты имеют диапазон интенсивности цвета в зависимости от значений и масштаба, заданных на основе данных. С точки зрения кодирования, тепловые карты можно создавать с использованием таких библиотек, какplotly.express в Python. Используя сегрегацию, тепловые карты используются для визуализации матрицы, содержащей значения 1 или 0, для визуализации общих черт между двумя или более переменными. «Основное преимущество использования тепловых карт заключается в том, что они делают скучные или непроницаемые данные понятными. Многие люди понимают тепловые карты интуитивно, даже не нуждаясь в объяснении того, что более теплые цвета указывают на более плотный фокус взаимодействий». ^[9]

В разделе ограничений показаны две тепловые карты (также размещенные ниже для удобства просмотра), показывающие разницу между нормализованными и ненормализованными данными. Показ различий на графиках поможет исследователю выявить различные закономерности на основе интенсивности цветовых градиентов, а также кластеризации точек данных. Результаты косегрегации, как показано выше, могут иметь разные формы, и их визуализация на тепловых картах может помочь исследователям понять, какие геномы связаны подобно матрицам.

Одним из ограничений тепловых карт является то, что некоторые программы не позволяют использовать определение местоположения определенных точек на графике, особенно если имеется много переменных. Существуют библиотеки кодирования, такие какplotly.express, которые могут создавать интерактивные тепловые карты, на которых программист может наводить курсор на определенные точки на графике и считывать точное значение зависимой переменной. Еще одним ограничением является то, что тепловые карты не представляют данные в реальном времени. Поскольку тепловые карты работают путем агрегирования данных с течением времени, они не показывают недавние изменения в поведении по сравнению с уже существующими более доминирующими моделями. ^[9]

Ссылки

^ «Косегрегация» . сайт рака . Проверено 4 мая 2023 г.
^ Райтон, Кэтрин Х. (май 2017 г.). «Увеличение внимания к ядерной организации» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 18 (5): 275. doi : 10.1038/nrm.2017.28 . ПМИД 28327555 . S2CID 3453730 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Бигри, Роберт А.; Скиалдоне, Антонио; Шулер, Маркус; Кремер, Дороти, Калифорния; Чоталия, Мита; Се, Шейла К.; Барбьери, Мариано; де Сантьяго, Инес; Лавитас, Лирон-Марк; Бранко, Мигель Р.; Фрейзер, Джеймс; Дости, Жозе; Игра, Лоуренс; Диллон, Найл; Эдвардс, Пол А.В.; Никодеми, Марио; Помбо, Ана (март 2017 г.). «Сложные контакты между несколькими энхансерами, зафиксированные с помощью картирования архитектуры генома» . Природы . 543 (7646): 519–524. Бибкод : 2017Natur.543..519B . дои : 10.1038/nature21411 . ПМК 5366070 . ПМИД 28273065 .
^ Мохаммади, Лейла; Вресвейк, Маайке П; Ольденбург, Рожье; ван ден Оувеланд, Анс; Остервейк, Ян С; ван дер Хаут, Аннемари Х; Хугербрюгге, Николин; Лигтенберг, Маржолин; Аусемс, Маргрит Дж; ван дер Люйт, Роб Б.; Доммеринг, Шарлотта Дж; Гилле, Йохан Дж; Верхуф, Сенно; Хогерворст, Франс Б; ван Ос, Тео А; Гомес Гарсия, Энкарна; Блок, Маринус Дж; Вина, Юул Т; Хелмер, Кинта; Девили, Питер; ван Асперен, Кристи Дж; ван Хаувелинген, Ханс С. (29 июня 2009 г.). «Простой метод анализа совместной сегрегации для оценки патогенности неклассифицированных вариантов; BRCA1 и BRCA2 в качестве примера» . БМК Рак . 9 :211 дои : 10.1186/1471-2407-9-211 . ПМК 2714556 . ПМИД 19563646 .
^ Бельман, Софи; Парсонс, Майкл Т.; Спердл, Аманда Б.; Голдгар, Дэвид Э.; Фэн, Бин-Цзянь (декабрь 2020 г.). «Аспекты оценки патогенности зародышевых вариантов с использованием косегрегационного анализа» . Генетика в медицине . 22 (12): 2052–2059. дои : 10.1038/s41436-020-0920-4 . ПМИД 32773770 . S2CID 221084291 .
^ Виник-Нг, Уоррен; Кукалев, Александр; Харабула, Изабелла; Зеа-Редондо, Луна; Сабо, Доминик; Мейер, Мэнди; Серебреный, Леонид; Чжан, Иннань; Уайт, Симона; Кьяриелло, Андреа М.; Ирасторза-Аскарате, Ибай; Тиме, Кристоф Дж.; Спаркс, Томас М.; Дуб, Сильвия; Фиорилло, Лука; Муселла, Франческо; Ирани, Эхсан; Торлай Трилья, Елена; Колодейчик Александр Александрович; Абентунг, Андреас; Апостолова Галина; Пол, Элеонора Дж.; Франке, Ведран; Кемпфер, Рике; Акалин, Алтуна; Тейхманн, Сара А.; Дечант, Георг; Если только, Марк А.; Никодеми, Марио; Уэлч, Лонни; Кастело-Бранко, Гонсало; Голубь, Ана (ноябрь 2021 г.). «Специализация типов клеток кодируется специфической топологией хроматина» . Природа . 599 (7886): 684–691. Бибкод : 2021Nature.599..684W . дои : 10.1038/s41586-021-04081-2 . ПМЦ 8612935 . ПМИД 34789882 .
^ Брида, Элизабет С. (май 2013 г.). «Могучая мышь: влияние грызунов на достижения биомедицинских исследований» . Миссури Медицина . 110 (3): 207–211. ПМЦ 3987984 . ПМИД 23829104 .
^ ВанВинкль-Свифт, Карен П. (февраль 1980 г.). «Модель быстрой вегетативной сегрегации множественных геномов хлоропластов у Chlamydomonas: предположения и прогнозы модели». Современная генетика . 1 (2): 113–125. дои : 10.1007/BF00446957 . ПМИД 24190835 . S2CID 19184456 .
^ Jump up to: ^а ^б «Тепловые карты: типы и преимущества» .

[NCI-1] «Косегрегация» . сайт рака . Проверено 4 мая 2023 г.

[2] Райтон, Кэтрин Х. (май 2017 г.). «Увеличение внимания к ядерной организации» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 18 (5): 275. doi : 10.1038/nrm.2017.28 . ПМИД 28327555 . S2CID 3453730 .

[Beagrie_Scialdone_Schueler_et_al_2017-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Бигри, Роберт А.; Скиалдоне, Антонио; Шулер, Маркус; Кремер, Дороти, Калифорния; Чоталия, Мита; Се, Шейла К.; Барбьери, Мариано; де Сантьяго, Инес; Лавитас, Лирон-Марк; Бранко, Мигель Р.; Фрейзер, Джеймс; Дости, Жозе; Игра, Лоуренс; Диллон, Найл; Эдвардс, Пол А.В.; Никодеми, Марио; Помбо, Ана (март 2017 г.). «Сложные контакты между несколькими энхансерами, зафиксированные с помощью картирования архитектуры генома» . Природы . 543 (7646): 519–524. Бибкод : 2017Natur.543..519B . дои : 10.1038/nature21411 . ПМК 5366070 . ПМИД 28273065 .

[4] Мохаммади, Лейла; Вресвейк, Маайке П; Ольденбург, Рожье; ван ден Оувеланд, Анс; Остервейк, Ян С; ван дер Хаут, Аннемари Х; Хугербрюгге, Николин; Лигтенберг, Маржолин; Аусемс, Маргрит Дж; ван дер Люйт, Роб Б.; Доммеринг, Шарлотта Дж; Гилле, Йохан Дж; Верхуф, Сенно; Хогерворст, Франс Б; ван Ос, Тео А; Гомес Гарсия, Энкарна; Блок, Маринус Дж; Вина, Юул Т; Хелмер, Кинта; Девили, Питер; ван Асперен, Кристи Дж; ван Хаувелинген, Ханс С. (29 июня 2009 г.). «Простой метод анализа совместной сегрегации для оценки патогенности неклассифицированных вариантов; BRCA1 и BRCA2 в качестве примера» . БМК Рак . 9 :211 дои : 10.1186/1471-2407-9-211 . ПМК 2714556 . ПМИД 19563646 .

[5] Бельман, Софи; Парсонс, Майкл Т.; Спердл, Аманда Б.; Голдгар, Дэвид Э.; Фэн, Бин-Цзянь (декабрь 2020 г.). «Аспекты оценки патогенности зародышевых вариантов с использованием косегрегационного анализа» . Генетика в медицине . 22 (12): 2052–2059. дои : 10.1038/s41436-020-0920-4 . ПМИД 32773770 . S2CID 221084291 .

[6] Виник-Нг, Уоррен; Кукалев, Александр; Харабула, Изабелла; Зеа-Редондо, Луна; Сабо, Доминик; Мейер, Мэнди; Серебреный, Леонид; Чжан, Иннань; Уайт, Симона; Кьяриелло, Андреа М.; Ирасторза-Аскарате, Ибай; Тиме, Кристоф Дж.; Спаркс, Томас М.; Дуб, Сильвия; Фиорилло, Лука; Муселла, Франческо; Ирани, Эхсан; Торлай Трилья, Елена; Колодейчик Александр Александрович; Абентунг, Андреас; Апостолова Галина; Пол, Элеонора Дж.; Франке, Ведран; Кемпфер, Рике; Акалин, Алтуна; Тейхманн, Сара А.; Дечант, Георг; Если только, Марк А.; Никодеми, Марио; Уэлч, Лонни; Кастело-Бранко, Гонсало; Голубь, Ана (ноябрь 2021 г.). «Специализация типов клеток кодируется специфической топологией хроматина» . Природа . 599 (7886): 684–691. Бибкод : 2021Nature.599..684W . дои : 10.1038/s41586-021-04081-2 . ПМЦ 8612935 . ПМИД 34789882 .

[7] Брида, Элизабет С. (май 2013 г.). «Могучая мышь: влияние грызунов на достижения биомедицинских исследований» . Миссури Медицина . 110 (3): 207–211. ПМЦ 3987984 . ПМИД 23829104 .

[8] ВанВинкль-Свифт, Карен П. (февраль 1980 г.). «Модель быстрой вегетативной сегрегации множественных геномов хлоропластов у Chlamydomonas: предположения и прогнозы модели». Современная генетика . 1 (2): 113–125. дои : 10.1007/BF00446957 . ПМИД 24190835 . S2CID 19184456 .

[netsuite_heat_map-9] Jump up to: ^а ^б «Тепловые карты: типы и преимущества» .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]