Стресс эндоплазматического ретикулума в бета -клетках

Бета -клетки сильно вовлечены в синтез и секрецию инсулина . Поэтому они особенно чувствительны к стрессу эндоплазматического ретикулума (ER) и последующему разворачиваемому белковому ответу (UPR). Тяжелые или длительные эпизоды стресса ER могут привести к гибели бета -клеток, ^{[ 1 ]} который может способствовать развитию диабета как типа I, так и типа II . ^{[ 2 ]}

ER стресс в бета -клетках связывает ожирение с диабетом 2 типа и воспаление с диабетом 1 типа.

ER стресс в периферических клетках также был связан с резистентностью к инсулину , ^{[ 3 ]} предшественник диабета 2 типа .

Активация стресса IS

ER стресс может быть активирован различными факторами. В экспериментальных условиях чрезмерный липид (который может произойти после ожирения , общее состояние, предшествующее диабету 2 типа ) и провоспалительные цитокины (которые могут возникать после воспаления , общая причина диабета 1 типа ) могут активировать ER-стресс в бета-клетках.

Причины, такие как дефектная обработка белка ^{[ 4 ]} и торговля людьми ^{[ 5 ]} или неуместное кальция регулирование ^{[ 6 ]} вероятно, в липид-опосредованном стрессе ER. С другой стороны, цитокины, вероятно, активируют ER -стресс, уменьшая SERCA2B кальциевого насоса (также известный как ATP2A2 ), что приводит к последующему истощению в запасах кальция ER. ^{[ 7 ]}

Это стресс и воспаление

Все три пути, участвующие в разрешении ER -стресса с помощью развернутого белкового ответа (UPR), также связаны с воспалением. ^{[ 8 ]} Два пути очень связаны, и оба были показали, что активируют друг друга ^{[ 8 ]}

Разрешение IS стресс

Активация стресса ER липидами приводит к типичному разворачиваемому белковому ответу (UPR) для главного восстановления функции ER, тогда как стресс-активированный цитокином ER приводит к атипичному UPR, который преимущественно активирует апоптоз в бета-клетках. ^{[ 9 ]}

UPR активируется, когда GRP78 , он же BIP, белковой шаперон , набирается для помощи в складывании белка. В β-клетках продукция инсулина является основным источником неправильно сложенного белка. ^{[ 1 ]} GRP78 обычно связан с просветным доменом ATF6 , IRE1 и PERK, что мешает им инициировать свои пути соответствующих путей UPR. Когда GRP78 набирается для помощи в складывании белка, Unbound ATF6, IRE1 и Perk способны инициировать UPR. ^{[ 10 ]} UPR также активируется цитокинами ^{[ 8 ]}

ER стресс активирует апоптоз через гомологичный белок C/EBP (COP) ^{[ 11 ]}

Измерение

в реальном времени, ER напряжение может быть измерено с использованием количественного ОТ-ПЦР чтобы измерить скорость, с которой XBP1 расщепляется IRE1 при активации UPR. ^{[ 12 ]} Расщепление мРНК XBP1 приводит к трансляции транскрипционного фактора для генов, которые разрешают ER -стресс. ^{[ 10 ]} Измерение скорости, с которой xbp1 расщепляется, дает количественную меру напряжения ER в режиме реального времени.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} Eizirik DL, Cardozo AK, CNOP M (2008). «Роль эндоплазматического стресса ретикулума в сахарном диабете» . Эндокринные обзоры . 29 (1): 42–61. doi : 10.1210/er.2007-0015 . PMID 18048764 .
^ Laybutt DR, Preston AM, Akerfeldt MC, Kench JG, Busch AK, Biankin AV, Biden TJ (2007). «Стресс эндоплазматического ретикулума способствует апоптозу бета -клеток при диабете 2 типа» . Диабетология . 50 (4): 752–763. doi : 10.1007/s00125-006-0590-z . PMID 17268797 .
^ Веллен, Кэтрин Э.; Hotamisligil, Gökhan S. (2005-05-02). «Воспаление, стресс и диабет» . Журнал клинических исследований . 115 (5): 1111–1119. doi : 10.1172/JCI25102 . ISSN 0021-9738 . PMC 1087185 . PMID 15864338 .
^ Джеффри К.Д., Алехандро Е.Ю, Люсиани Д.С., Калиняк Т.Б., Ху Х, Ли Х, Лин Й., Таунсенд Р.Р., Полонски К.С., Джонсон Д.Д. (2008). «Карбоксипептидаза E опосредует индуцированный пальмитат стресс ER и апоптоз бета-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (24): 8452–8457. Bibcode : 2008pnas..105.8452j . doi : 10.1073/pnas.0711232105 . PMC 2448857 . PMID 18550819 .
^ Престон А.М., Гурисик Е., Бартли С., Лейбутт Д.Р., Байден Т.Дж. (2009). «Снижение транспорта белка-эндоплазматического ретикулума (ER)-Golgi способствует стрессу ER в бета-клетках липотоксических мыши, способствуя перегрузке белка» . Диабетология . 52 (11): 2369–2373. doi : 10.1007/s00125-009-1506-5 . PMID 19727664 .
^ Cunha Da, Hekerman P, (2008). Мир Ита Журнал сотовой науки 121 (14): 2308–2 doi : 10.1242/jcs . PMC 367788 . PMID 1859892 .
^ Oyadomari S, Takeda K, Takiguchi M, Gotoh T, Matsumoto M, Wada I, Akira S, Araki E, Mori M (2001). «Апоптоз, индуцированный оксидом азота, в бета-клетках поджелудочной железы опосредуется путем стресса эндоплазматического ретикулума» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (19): 10845–10850. Bibcode : 2001pnas ... 9810845o . doi : 10.1073/pnas.191207498 . PMC 58562 . PMID 11526215 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Hotamisligil, Gökhan S. (март 2010 г.). «Стресс эндоплазматического ретикулума и воспалительные основы метаболического заболевания» . Клетка . 140 (6): 900–917. doi : 10.1016/j.cell.2010.02.034 . ISSN 0092-8674 . PMC 2887297 . PMID 20303879 .
^ Пирот П., Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К. (2006). «Интерферон-гамма усиливает эндоплазматическую ретикулум-стресс, вызванную смертью за счет снижения механизмов защиты бета-клеток поджелудочной железы» . Диабетология . 49 (6): 1229–1236. doi : 10.1007/s00125-006-0214-7 . PMID 16604358 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ван, Миао; Кауфман, Рэндал Дж. (Январь 2016 г.). «Неправильное сворачивание белка в эндоплазматической ретикулуме как канала заболевания человека» . Природа . 529 (7586): 326–335. Bibcode : 2016natur.529..326W . doi : 10.1038/nature17041 . ISSN 0028-0836 . PMID 26791723 . S2CID 4446276 .
^ Ху, Хай; Tian, Mingxing; Дин, Чан; Ю, Шенгцин (2019-01-04). «Фактор транскрипции гомологичного белка C/EBP (COP) функционирует в апоптозе, вызванном стрессом эндоплазматического ретикулума и микробной инфекции» . Границы в иммунологии . 9 : 3083. DOI : 10.3389/fimmu.2018.03083 . ISSN 1664-3224 . PMC 6328441 . PMID 30662442 .
^ van Schadewijk, Annemarie; van't wout, Эмили Фа; Столк, Ян; Hiemstra, Pieter S. (март 2012 г.). «Количественный метод обнаружения мРНК сплайсированного x-box-связывающего белка-1 (xbp1) в качестве меры стресса эндоплазматического ретикулума (ER)» . Клеточный стресс и шапероны . 17 (2): 275–279. doi : 10.1007/s12192-011-0306-2 . ISSN 1355-8145 . PMC 3273559 . PMID 22038282 .

[:0-1] Jump up to: ^а ^{беременный} Eizirik DL, Cardozo AK, CNOP M (2008). «Роль эндоплазматического стресса ретикулума в сахарном диабете» . Эндокринные обзоры . 29 (1): 42–61. doi : 10.1210/er.2007-0015 . PMID 18048764 .

[2] Laybutt DR, Preston AM, Akerfeldt MC, Kench JG, Busch AK, Biankin AV, Biden TJ (2007). «Стресс эндоплазматического ретикулума способствует апоптозу бета -клеток при диабете 2 типа» . Диабетология . 50 (4): 752–763. doi : 10.1007/s00125-006-0590-z . PMID 17268797 .

[3] Веллен, Кэтрин Э.; Hotamisligil, Gökhan S. (2005-05-02). «Воспаление, стресс и диабет» . Журнал клинических исследований . 115 (5): 1111–1119. doi : 10.1172/JCI25102 . ISSN 0021-9738 . PMC 1087185 . PMID 15864338 .

[4] Джеффри К.Д., Алехандро Е.Ю, Люсиани Д.С., Калиняк Т.Б., Ху Х, Ли Х, Лин Й., Таунсенд Р.Р., Полонски К.С., Джонсон Д.Д. (2008). «Карбоксипептидаза E опосредует индуцированный пальмитат стресс ER и апоптоз бета-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (24): 8452–8457. Bibcode : 2008pnas..105.8452j . doi : 10.1073/pnas.0711232105 . PMC 2448857 . PMID 18550819 .

[5] Престон А.М., Гурисик Е., Бартли С., Лейбутт Д.Р., Байден Т.Дж. (2009). «Снижение транспорта белка-эндоплазматического ретикулума (ER)-Golgi способствует стрессу ER в бета-клетках липотоксических мыши, способствуя перегрузке белка» . Диабетология . 52 (11): 2369–2373. doi : 10.1007/s00125-009-1506-5 . PMID 19727664 .

[6] Cunha Da, Hekerman P, (2008). Мир Ита Журнал сотовой науки 121 (14): 2308–2 doi : 10.1242/jcs . PMC 367788 . PMID 1859892 .

[7] Oyadomari S, Takeda K, Takiguchi M, Gotoh T, Matsumoto M, Wada I, Akira S, Araki E, Mori M (2001). «Апоптоз, индуцированный оксидом азота, в бета-клетках поджелудочной железы опосредуется путем стресса эндоплазматического ретикулума» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (19): 10845–10850. Bibcode : 2001pnas ... 9810845o . doi : 10.1073/pnas.191207498 . PMC 58562 . PMID 11526215 .

[:02-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Hotamisligil, Gökhan S. (март 2010 г.). «Стресс эндоплазматического ретикулума и воспалительные основы метаболического заболевания» . Клетка . 140 (6): 900–917. doi : 10.1016/j.cell.2010.02.034 . ISSN 0092-8674 . PMC 2887297 . PMID 20303879 .

[9] Пирот П., Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К. (2006). «Интерферон-гамма усиливает эндоплазматическую ретикулум-стресс, вызванную смертью за счет снижения механизмов защиты бета-клеток поджелудочной железы» . Диабетология . 49 (6): 1229–1236. doi : 10.1007/s00125-006-0214-7 . PMID 16604358 .

[:1-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Ван, Миао; Кауфман, Рэндал Дж. (Январь 2016 г.). «Неправильное сворачивание белка в эндоплазматической ретикулуме как канала заболевания человека» . Природа . 529 (7586): 326–335. Bibcode : 2016natur.529..326W . doi : 10.1038/nature17041 . ISSN 0028-0836 . PMID 26791723 . S2CID 4446276 .

[11] Ху, Хай; Tian, Mingxing; Дин, Чан; Ю, Шенгцин (2019-01-04). «Фактор транскрипции гомологичного белка C/EBP (COP) функционирует в апоптозе, вызванном стрессом эндоплазматического ретикулума и микробной инфекции» . Границы в иммунологии . 9 : 3083. DOI : 10.3389/fimmu.2018.03083 . ISSN 1664-3224 . PMC 6328441 . PMID 30662442 .

[12] van Schadewijk, Annemarie; van't wout, Эмили Фа; Столк, Ян; Hiemstra, Pieter S. (март 2012 г.). «Количественный метод обнаружения мРНК сплайсированного x-box-связывающего белка-1 (xbp1) в качестве меры стресса эндоплазматического ретикулума (ER)» . Клеточный стресс и шапероны . 17 (2): 275–279. doi : 10.1007/s12192-011-0306-2 . ISSN 1355-8145 . PMC 3273559 . PMID 22038282 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]