N -2'-Индолилналтрексамин
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| ХимическийПаук | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 29 Н 31 Н 3 О 4 |
| Молярная масса | 485.584 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
N -2'-Индолилналтрексамин ( ИНТА ) представляет собой опиоид и производное β -налтрексамина . Эта молекула является производной от классического опиоида морфина . Этот экспериментальный препарат-кандидат находится в стадии разработки как κ-опиоидных рецепторов агонист для обезболивания с меньшим количеством побочных эффектов. Доклинические исследования на мышах показали мощный анальгезирующий эффект без переносимости или зависимости. Мыши также не показали никаких побочных эффектов в тесте на отвращение к условному месту.
Действие
[ редактировать ]INTA действует на организм путем связывания с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), называемым опиоидным рецептором. [ 1 ] Сами опиоидные рецепторы делятся на разные субъединицы: каппа (KOR), дельта (DOR) и мю (MOR) рецепторы. [ 2 ] Когда INTA связывается с рецепторами, он фактически связывается с гетеромером рецептора. Это означает, что он связывается с двумя субъединицами, а не только с одной. Эти два рецептора «работают вместе», образуя конформацию, блокирующую рекрутирование семейства белков, известных как β-аррестины . [ 1 ] Эти белки отвечают за регуляцию GPCR и вызывают интернализацию рецептора для предотвращения дальнейшей активации, что приводит к повышению толерантности к опиоидным препаратам. [ 3 ]
Классические побочные эффекты
[ редактировать ]Некоторые из классических побочных эффектов опиоидных препаратов включают: [ 2 ]
- Дисфория/Эйфория
- Потеря мотивации/седация
- Толерантность
- Зависимость/отходы
- Потеря контроля над двигателем
Эти побочные эффекты связаны с рекрутированием β-аррестина и активацией p38 MAPK и других вторичных сигнальных каскадов, которые зависят от β-аррестина. [ 1 ]
Исследования in vivo
[ редактировать ]Анальгезия и толерантность
[ редактировать ]Было обнаружено, что INTA имеет интратекальную ED 50 21,07 пмоль/мышь, подкожную ED 50 0,97 мг/кг, что в девять раз более эффективно, чем морфин, и пероральную ED 50 9,08 мг/кг, которая в четыре раза менее эффективна, чем морфин. Они были определены с помощью анализа движения хвостом, в котором исследователи использовали источник тепла на хвосте мыши и измеряли, как долго мышь может выдерживать жару, прежде чем щелкнуть хвостом в беде. После трех дней введения мышам INTA они обнаружили, что эффективная доза для обезболивающего эффекта осталась прежней, что указывает на отсутствие развития толерантности. [ 1 ]
Анализ условного отвращения к месту
[ редактировать ]В тесте на отвращение к обусловленному месту исследователи искали отвращение к одной стороне коробки, используемой в анализе. Если они проводили больше времени вдали от кондиционированной стороны коробки, у них возникал негативный опыт, обычно симптомы абстиненции. Когда анализ был проведен с INTA, они обнаружили обратное. Был задействован сильный дозозависимый механизм вознаграждения. Это означает, что мыши проводили больше времени на той стороне коробки, которая использовалась для экспериментов по кондиционированию, что указывает на то, что они получали приятный стимул от препарата. [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Ле, Наур М., М.М. Лунцер, М.Д. Пауэрс, А.Е. Калюжный, М.А. Бенниворт, М.Дж. Томас и П.С. Портогезе. «Предполагаемые гетеромеры каппа-опиоидов как мишени для разработки анальгетиков, свободных от побочных эффектов». Журнал медицинской химии. 57.15 (2014): 6383-92.
- ^ Jump up to: а б Карви, Пол М. Действие лекарств на центральную нервную систему. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, 1998.
- ^ ван Коппен, CJ; Якобс, К.Х. Аррестин-независимая интернализация рецепторов, связанных с G-белком. Молекулярная фармакология 2004, 66, 365-367.