Геномный контроль

Геномный контроль (GC) — это статистический метод, который используется для контроля мешающих эффектов стратификации популяции в исследованиях генетических ассоциаций . Первоначально метод был описан Берни Девлином и Кэтрин Рёдер в статье 1999 года. Он предполагает использование набора анонимных генетических маркеров для оценки влияния структуры популяции на распределение статистики хи-квадрат . Распределение статистики хи-квадрат для данной аллели , которая предположительно связана с данным признаком , затем можно сравнить с распределением той же статистики для аллели, которая, как ожидается, не будет связана с данным признаком. Предполагается, что метод предполагает использование маркеров, не связанных с тестируемым маркером на возможную ассоциацию. Теоретически он использует тенденцию структуры населения вызывать чрезмерный разброс тестовой статистики при анализе ассоциаций. Метод геномного контроля так же надежен , как и семейный дизайн, несмотря на то, что он применяется к популяционным данным. Это потенциально может привести к снижению статистической способности обнаружить истинную связь, а также может не устранить искажающие эффекты стратификации населения. Более надежную форму метода геномного контроля можно реализовать, выражая изучаемую ассоциацию в виде двух трендовых тестов Кокрана-Армитажа , а затем применяя этот метод к каждому тесту отдельно.

Предположение об однородности популяции в ассоциативных исследованиях, особенно в исследованиях «случай-контроль», может быть легко нарушено и может привести к ошибкам как типа I, так и типа II . Поэтому важно, чтобы модели, используемые в исследовании, компенсировали структуру населения. Проблема в исследованиях «случай-контроль» заключается в том, что если есть генетическая вовлеченность в заболевание, популяция больных с большей вероятностью будет родственной, чем люди из контрольной популяции. Это означает, что предположение о независимости наблюдений нарушается. Часто это приводит к завышению значимости ассоциации, но это зависит от способа отбора выборки. Если по совпадению в какой-то субпопуляции случаев наблюдается более высокая частота аллелей, вы обнаружите связь с любым признаком, который более распространен в данной популяции случаев. Этот вид ложной ассоциации увеличивается по мере роста выборки, поэтому эта проблема должна вызывать особое беспокойство в крупномасштабных исследованиях ассоциаций, когда локусы оказывают лишь относительно небольшое влияние на признак. Метод, который в некоторых случаях может компенсировать описанные выше проблемы, был разработан Девлином и Родером (1999). Он использует как частотный , так и байесовский подход (последний подходит при работе с большим количеством генов-кандидатов ).

Частотный способ поправки на структуру населения основан на использовании маркеров, не связанных с рассматриваемым признаком, для коррекции любого увеличения статистики, вызванного структурой населения. Этот метод был впервые разработан для бинарных признаков, но с тех пор был обобщен для количественных. Для бинарного метода, который применяется для выявления генетических различий между основной и контрольной популяциями, Девлин и Роедер (1999) используют тест тенденции Армитиджа.

$Y^{2}={\frac {N(N(r_{1}+2r_{2})-R(n_{1}+2n_{2}))^{2}}{R(N-R)(N(n_{1}+4n_{2})-(n_{1}+2n_{2})^{2})}}$

и $\chi ^{2}$ тест на частоты аллелей

$\chi ^{2}\sim X_{A}^{2}={\frac {2N(2N(r_{1}+2r_{2})-R(n_{1}+2n_{2}))^{2}}{4R(N-R)(2N(n_{1}+2n_{2})-(n_{1}+2n_{2})^{2})}}$

Аллели	аа	Аа	АА	общий
Случай	р 0	р 1	год 2	Р
Контроль	с 0	страница 1	ss2	С
общий	п 0	№ 1	нет 2	Н

Если популяция находится в равновесии Харди – Вайнберга, эти две статистики примерно равны. При нулевой гипотезе об отсутствии стратификации населения критерий тенденции является асимптотическим. $\chi ^{2}$ распределение с одной степенью свободы. Идея состоит в том, что статистика завышена на коэффициент $\lambda$ так что $Y^{2}\sim \lambda \chi _{1}^{2}$ где $\lambda$ зависит от эффекта стратификации. Вышеописанный метод основан на предположении, что коэффициент инфляции $\lambda$ является постоянным, что означает, что локусы должны иметь примерно одинаковую частоту мутаций, не должны подвергаться разному отбору в двух популяциях, а степень неравновесия Харди-Вайнберга, измеренная с помощью коэффициента инбридинга F Райта , не должна различаться между разными локусами. Последнее из них вызывает наибольшую озабоченность. Если эффект стратификации одинаков в разных локусах $\lambda$ можно оценить по несвязанным маркерам

${\widehat {\lambda }}={\frac {\operatorname {median} (Y_{1}^{2},Y_{2}^{2},\ldots ,Y_{L}^{2})}{0.456}}$

где L — количество несвязанных маркеров. Знаменатель получается из гамма-распределения как надежной оценки $\lambda$. Были предложены и другие оценки, например, Райха и Гольдштейна. предложил вместо этого использовать среднее значение статистики. Это не единственный способ оценить $\lambda$ но согласно Bacanu et al. это подходящая оценка, даже если некоторые из несвязанных маркеров фактически находятся в неравновесии с локусом, вызывающим заболевание, или сами связаны с заболеванием. При нулевой гипотезе и с поправкой на стратификацию с использованием L несвязанных генов $Y^{2}$ примерно $\chi _{1}^{2}$ распределено. При такой поправке общая частота ошибок I рода должна быть примерно равна $\alpha$ даже если население расслоено. Девлин и Редер (1999) в основном рассматривалась ситуация, когда $\alpha =0.05$ дает уровень достоверности 95% и не меньшие значения p. Марчини и др. (2004) с помощью моделирования демонстрирует, что геномный контроль может привести к антиконсервативному значению p, если это значение очень мало и две популяции (случай и контроль) чрезвычайно различны. Это было особенно проблемой, если количество несвязанных маркеров было порядка 50–100. Это может привести к ложным срабатываниям (на этом уровне значимости).