✖


Jump to content

Ген-кандидат

Подход гена-кандидата к проведению исследований генетических ассоциаций фокусируется на ассоциациях между генетическими вариациями внутри заранее определенных представляющих интерес генов и фенотипами или болезненными состояниями. Это контрастирует с полногеномными исследованиями ассоциаций (GWAS), которые представляют собой подход, не требующий гипотез, который сканирует весь геном на предмет ассоциаций между общими генетическими вариантами (обычно SNP ) и интересующими признаками. Гены-кандидаты чаще всего выбираются для исследования на основе априорных знаний о биологическом функциональном влиянии гена на рассматриваемый признак или заболевание. [1] [2] Обоснование сосредоточения внимания на аллельных вариациях в конкретных, биологически значимых участках генома заключается в том, что определенные аллели внутри гена могут напрямую влиять на функцию рассматриваемого гена и приводить к вариациям исследуемого фенотипа или болезненного состояния. В этом подходе часто используется дизайн исследования «случай-контроль», чтобы попытаться ответить на вопрос: «Чаще ли один аллель гена-кандидата встречается у субъектов с заболеванием, чем у субъектов без заболевания?» [1] Гены-кандидаты, предположительно связанные со сложными признаками, обычно не реплицировались последующими GWAS. [3] [4] [5] [6] или мощные попытки репликации. [7] [8] Неспособность исследований генов-кандидатов пролить свет на конкретные гены, лежащие в основе таких признаков, объясняется недостаточной статистической мощностью , низкой априорной вероятностью того, что ученые смогут правильно угадать конкретный аллель в конкретном гене, который связан с признаком, плохой методологической практикой, и выемка данных . [9] [6] [10]

Выбор

[ редактировать ]

Подходящие гены-кандидаты обычно выбираются на основе известной биологической, физиологической или функциональной значимости рассматриваемого заболевания. Этот подход ограничен тем, что он полагается на существующие знания об известной или теоретической биологии заболеваний. Однако молекулярные инструменты позволяют понять механизмы заболевания и точно определить потенциальные области интереса в геноме. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) и картирование локуса количественных признаков (QTL) исследуют общие вариации по всему геному и, как таковые, могут обнаружить новую интересующую область, которая находится внутри или рядом с потенциальным геном-кандидатом. Данные микрочипов позволяют исследователям изучать дифференциальную экспрессию генов между случаями и контролем, а также могут помочь определить новые потенциальные гены, представляющие интерес. [11]

Большая изменчивость между организмами иногда может затруднить различение нормальных вариаций однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) от гена-кандидата с вариациями, связанными с заболеванием. [12] При анализе больших объемов данных есть еще несколько факторов, которые могут помочь привести к наиболее вероятному варианту. Эти факторы включают приоритеты в SNP, относительный риск функциональных изменений в генах и неравновесие по сцеплению между SNP. [13]

Кроме того, доступность генетической информации через онлайн-базы данных позволяет исследователям искать существующие данные и веб-ресурсы для поиска новых генов-кандидатов. [14] Доступно множество онлайн-баз данных для исследования генов разных видов.

  • Gene — одна из таких баз данных, которая обеспечивает доступ к информации о фенотипах, путях и вариациях многих генов у разных видов.
  • При изучении функциональности между генами в путях Консорциум генной онтологии может помочь составить карту этих отношений. Проект GO описывает генные продукты тремя различными способами, независимо от вида: биологические процессы, клеточные компоненты и молекулярные функции. Использование этой информации может расширить априорные знания о пути и, таким образом, помочь выбрать наиболее вероятный задействованный ген-кандидат.
  • Topp Gene — еще одна полезная база данных, которая позволяет пользователям расставлять приоритеты генов-кандидатов с помощью функциональных аннотаций или сетевого анализа. [15] ToppGene помогает исследователям выбрать подмножество вероятных генов-кандидатов из более крупных наборов генов-кандидатов, вероятно, обнаруженных с помощью высокопроизводительных геномных технологий.
  • Lynx — это интегрированная платформа системной биологии, которая позволяет пользователям расставлять приоритеты генов-кандидатов, используя как функциональные аннотации, так и сети парных ассоциаций генов. [16] Lynx предоставляет два сложных инструмента для определения приоритетов: Cheetoh [17] и ПИНТА, [18] чтобы помочь пользователям выбирать гены-кандидаты из всего генома на основе релевантности входному списку генов, который может представлять собой список известных генов, способствующих определенному заболеванию или фенотипу, или дифференциально экспрессируемый ген из секвенирования РНК следующего поколения. технологии

До подхода гена-кандидата

[ редактировать ]

Прежде чем подход генов-кандидатов был полностью разработан, для идентификации генов, связанных с болезненными состояниями, использовались различные другие методы. Эти методы изучали генетическое сцепление и позиционное клонирование с использованием генетического скрининга и были эффективны при выявлении генов относительного риска при менделевских заболеваниях . [13] [19] Однако эти методы не так полезны при изучении сложных заболеваний по нескольким причинам: [13]

  1. Сложные заболевания, как правило, различаются как по возрасту начала, так и по степени тяжести. Это может быть связано с различиями в пенетрантности и экспрессивности . [20] Для большинства заболеваний человека вариабельная выраженность фенотипа заболевания является нормой. Это затрудняет выбор одной конкретной возрастной группы или фенотипического маркера для исследования. [13]
  2. Истоки сложных заболеваний включают множество биологических путей, некоторые из которых могут различаться в зависимости от фенотипа заболевания. [13]
  3. Самое главное, что сложные заболевания часто иллюстрируют генетическую гетерогенность: можно обнаружить несколько генов, которые взаимодействуют и вызывают одно болезненное состояние. Часто каждый отдельный ген частично отвечает за фенотип и общий риск заболевания. [13] [21]

Критика

[ редактировать ]

Исследование генов-кандидатов направлено на то, чтобы сбалансировать использование данных и минимизировать вероятность получения ложноположительных или отрицательных результатов. [13] Поскольку этот баланс часто может быть трудным, существует несколько критических замечаний по поводу подхода к генам-кандидатам, которые важно понять, прежде чем начинать такое исследование. Например, было показано, что подход с использованием гена-кандидата приводит к высокому уровню ложноположительных результатов. [22] что требует с большой осторожностью относиться к находкам единичных генетических ассоциаций. [23]

Одна из критических замечаний заключается в том, что результаты взаимосвязи в исследованиях генов-кандидатов не были легко воспроизведены в последующих исследованиях. [24] Например, недавнее исследование 18 хорошо изученных генов-кандидатов, ответственных за депрессию (по 10 или более публикаций каждый), не выявило какой-либо значимой связи с депрессией, несмотря на использование выборок на порядки больше, чем в оригинальных публикациях. [25] Помимо статистических проблем (например, недостаточных исследований), стратификацию населения в этой несогласованности часто обвиняют ; поэтому необходимо также соблюдать осторожность в отношении того, какие критерии определяют определенный фенотип, а также других вариантов дизайна исследования. [13]

Кроме того, поскольку эти исследования включают априорные знания, некоторые критики утверждают, что наших знаний недостаточно для того, чтобы делать достоверные прогнозы. Следовательно, результаты, полученные с помощью этих «основанных на гипотезах» подходов, зависят от способности выбирать вероятных кандидатов из генома, а не от использования подхода, свободного от гипотез.

Использование в научных исследованиях

[ редактировать ]

первых успехов с использованием подхода гена-кандидата было обнаружение единственной базовой мутации в некодирующей области APOC3 Одним из (гена аполипопротеина C3), которая связана с более высоким риском гипертриглицеридемии и атеросклероза . [26] В исследовании Кима и др. гены, связанные с ожирением, как у свиней, так и у людей, были обнаружены с помощью сравнительной геномики и хромосомной наследственности. [27] Используя эти два метода, исследователи смогли преодолеть критику в отношении того, что исследования генов-кандидатов сосредоточены исключительно на предшествующих знаниях. как человека, так и свиньи Сравнительная геномика была завершена путем изучения локусов количественных признаков с помощью метода, известного как полногеномный комплексный анализ признаков (GCTA), который позволил исследователям затем сопоставить генетическую изменчивость с конкретными хромосомами. Это позволило параметру наследственности обеспечить понимание того, где находятся фенотипические вариации в конкретных хромосомных регионах, тем самым распространяясь на маркеры-кандидаты и гены внутри этих регионов. В других исследованиях также могут использоваться вычислительные методы для поиска генов-кандидатов широко распространенным и дополнительным способом, например, одно исследование Tiffin et al. изучение генов, связанных с диабетом 2 типа . [12]

Во многих исследованиях гены-кандидаты аналогичным образом использовались в рамках междисциплинарного подхода к изучению признака или фенотипа. Один из примеров манипулирования генами-кандидатами можно увидеть в исследовании, проведенном Мартином Э. Федером по белкам теплового шока и их функциям у Drosophila melanogaster . [28] Федер разработал целостный подход к изучению Hsp70 , гена-кандидата, который, как предполагалось, играет роль в адаптации организма к стрессу. D. melanogaster — очень полезный модельный организм для изучения этого признака, поскольку он может поддерживать множество генетических подходов к изучению гена-кандидата. Различные подходы, использованные в этом исследовании, включали как генетическую модификацию гена-кандидата (с использованием сайт-специфической гомологичной рекомбинации и экспрессии различных белков), так и изучение естественной вариации Hsp70 . Он пришел к выводу, что результаты этих исследований дают многогранное представление о Hsp70 . Манипулирование генами-кандидатами также наблюдается в исследовании Каспара К. Чейтера происхождения и функции устьиц у Physcomitrella patens , мха. PpSMF1 , PpSMF2 и PpSCRM1 были тремя генами-кандидатами, которые были уничтожены гомологичной рекомбинацией, чтобы увидеть какие-либо изменения в развитии устьиц. В ходе эксперимента по нокдауну Чейтер заметил, что PpSMF1 и PpSCRM1 были ответственны за развитие устьиц у P. patens. [29] Спроектировав и модифицировав эти гены-кандидаты, они смогли подтвердить, каким образом этот ген был связан с изменением фенотипа. Понимание природного и исторического контекста, в котором действуют эти фенотипы, путем изучения естественной структуры генома дополнило это.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Квон Дж. М., Гоут А. М. (2000). «Подход гена-кандидата» (PDF) . Исследования алкоголя и здоровье . 24 (3): 164–168. ПМК   6709736 . ПМИД   11199286 .
  2. ^ Чжу М., Чжао С. (октябрь 2007 г.). «Подход к идентификации генов-кандидатов: прогресс и проблемы» . Международный журнал биологических наук . 3 (7): 420–427. дои : 10.7150/ijbs.3.420 . ПМК   2043166 . ПМИД   17998950 .
  3. ^ Джонсон EC, Бордер Р., Мелрой-Грейф WE, де Леу CA, Эрингер MA, Келлер MC (ноябрь 2017 г.). «Нет доказательств того, что гены-кандидаты на шизофрению более связаны с шизофренией, чем гены-некандидаты» . Биологическая психиатрия . 82 (10): 702–708. doi : 10.1016/j.biopsych.2017.06.033 . ПМЦ   5643230 . ПМИД   28823710 .
  4. ^ Шабрис К.Ф., Хеберт Б.М., Бенджамин Д.Д., Бошан Дж., Чезарини Д., ван дер Лоос М. и др. (24 сентября 2012 г.). «Большинство сообщений о генетических связях с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными» . Психологическая наука . 23 (11): 1314–1323. дои : 10.1177/0956797611435528 . ПМЦ   3498585 . ПМИД   23012269 .
  5. ^ Боскер Ф.Дж., Хартман К.А., Нолте И.М., Принс Б.П., Терпстра П., Постума Д. и др. (май 2011 г.). «Плохая репликация генов-кандидатов большого депрессивного расстройства с использованием общегеномных ассоциативных данных» . Молекулярная психиатрия . 16 (5): 516–532. дои : 10.1038/mp.2010.38 . ПМИД   20351714 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Бордер Р., Джонсон Э.К., Эванс Л.М., Смолен А., Берли Н., Салливан П.Ф., Келлер М.К. (май 2019 г.). «Нет поддержки исторической гипотезы гена-кандидата или гипотезы взаимодействия генов-кандидатов для большой депрессии в нескольких больших выборках» . Американский журнал психиатрии . 176 (5): 376–387. дои : 10.1176/appi.ajp.2018.18070881 . ПМК   6548317 . ПМИД   30845820 .
  7. ^ Дункан Л.Е., Келлер MC (октябрь 2011 г.). «Критический обзор первых 10 лет исследований взаимодействия генов и окружающей среды в психиатрии» . Американский журнал психиатрии . 168 (10): 1041–1049. дои : 10.1176/appi.ajp.2011.11020191 . ПМЦ   3222234 . ПМИД   21890791 .
  8. ^ Калверхаус Р.К., Сакконе Н.Л., Хортон А.С., Ма Ю, Ансти К.Дж., Банашевски Т. и др. (январь 2018 г.). «Совместный метаанализ не обнаружил доказательств сильного взаимодействия между стрессом и генотипом 5-HTTLPR, способствующего развитию депрессии» . Молекулярная психиатрия . 23 (1): 133–142. дои : 10.1038/mp.2017.44 . ПМК   5628077 . ПМИД   28373689 .
  9. ^ Фаррелл М.С., Верге Т., Склар П., Оуэн М.Дж., Офофф Р.А., О'Донован М.К. и др. (май 2015 г.). «Оценка исторических генов-кандидатов шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 20 (5): 555–562. дои : 10.1038/mp.2015.16 . ПМЦ   4414705 . ПМИД   25754081 .
  10. ^ Риш Н., Херрелл Р., Ленер Т., Лян К.Ю., Ивс Л., Хо Дж. и др. (июнь 2009 г.). «Взаимодействие между геном-переносчиком серотонина (5-HTTLPR), стрессовыми жизненными событиями и риском депрессии: метаанализ» . ДЖАМА . 301 (23): 2462–71. дои : 10.1001/jama.2009.878 . ПМЦ   2938776 . ПМИД   19531786 .
  11. ^ Уэйн М.Л., Макинтайр Л.М. (ноябрь 2002 г.). «Сочетание картирования и упорядочения: подход к идентификации генов-кандидатов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (23): 14903–14906. Бибкод : 2002PNAS...9914903W . дои : 10.1073/pnas.222549199 . ПМК   137517 . ПМИД   12415114 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Тиффин Н., Ади Э., Тернер Ф., Бруннер Х.Г., ван Дрил М.А., Оти М. и др. (2006). «Вычислительная идентификация генов заболеваний: сочетание методов отдает приоритет генам-кандидатам диабета 2 типа и ожирения» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (10): 3067–3081. дои : 10.1093/nar/gkl381 . ПМЦ   1475747 . ПМИД   16757574 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Табор Х.К., Риш, Нью-Джерси, Майерс Р.М. (май 2002 г.). «Гене-кандидатские подходы к изучению сложных генетических признаков: практические соображения». Обзоры природы. Генетика . 3 (5): 391–397. дои : 10.1038/nrg796 . ПМИД   11988764 . S2CID   23314997 .
  14. ^ Чжу М., Чжао С. (октябрь 2007 г.). «Подход к идентификации генов-кандидатов: прогресс и проблемы» . Международный журнал биологических наук . 3 (7): 420–427. дои : 10.7150/ijbs.3.420 . ПМК   2043166 . ПМИД   17998950 .
  15. ^ Чен Дж., Бардес Э.Э., Аронов Б.Дж., Джегга А.Г. (июль 2009 г.). «ToppGene Suite для анализа обогащения списка генов и определения приоритетности генов-кандидатов» . Исследования нуклеиновых кислот . 37 (проблема с веб-сервером): W305–W311. дои : 10.1093/нар/gkp427 . ПМК   2703978 . ПМИД   19465376 .
  16. ^ Сулахе Д., Баласубраманиан С., Се Б., Фэн Б., Тейлор А., Ван С. и др. (январь 2014 г.). «Lynx: база данных и механизм извлечения знаний для интегративной медицины» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (Проблема с базой данных): D1007–D1012. дои : 10.1093/nar/gkt1166 . ПМК   3965040 . ПМИД   24270788 .
  17. ^ Се Б., Агам Г., Баласубраманян С., Сюй Дж., Гиллиам Т.С., Мальцев Н., Бёрниген Д. (апрель 2015 г.). «Приоритизация генов болезней с использованием сети и функций» . Журнал вычислительной биологии . 22 (4): 313–323. дои : 10.1089/cmb.2015.0001 . ПМЦ   4808289 . ПМИД   25844670 .
  18. ^ Нитч Д., Гонсалвес Ж.П., Охеда Ф., де Мур Б., Моро Ю. (сентябрь 2010 г.). «Приоритизация генов-кандидатов посредством сетевого анализа дифференциальной экспрессии с использованием подходов машинного обучения» . БМК Биоинформатика . 11 (1): 460. дои : 10.1186/1471-2105-11-460 . ПМЦ   2945940 . ПМИД   20840752 .
  19. ^ Тейшейра Л.В., Лезировиц К., Мандельбаум К.Л., Перейра Л.В., Перес А.Б. (август 2011 г.). «Анализ сцепления генов-кандидатов указывает на генетическую гетерогенность при синдроме Марфана» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 44 (8): 793–800. дои : 10.1590/s0100-879x2011007500095 . ПМИД   21789464 .
  20. ^ Лобо I (2008). «Одна и та же генетическая мутация, другой фенотип генетического заболевания». Природное образование . 1 (1): 64.
  21. ^ Гизер И.Р., Фикс С., Уолдман И.Д. (июль 2009 г.). «Кандидатские генные исследования СДВГ: метааналитический обзор». Генетика человека . 126 (1): 51–90. дои : 10.1007/s00439-009-0694-x . ПМИД   19506906 . S2CID   166017 .
  22. ^ Бордер, Ричард; Джонсон, Эмма С.; Эванс, Люк М.; Смолен, Андрей; Берли, Ной; Салливан, Патрик Ф.; Келлер, Мэтью К. (01 мая 2019 г.). «Нет поддержки исторической гипотезы гена-кандидата или гипотезы взаимодействия генов-кандидатов для большой депрессии в нескольких больших выборках» . Американский журнал психиатрии . 176 (5): 376–387. дои : 10.1176/appi.ajp.2018.18070881 . ISSN   0002-953X . ПМК   6548317 . ПМИД   30845820 .
  23. ^ Салливан П.Ф. (май 2007 г.). «Ложные генетические ассоциации». Биологическая психиатрия . 61 (10): 1121–1126. doi : 10.1016/j.biopsych.2006.11.010 . ПМИД   17346679 . S2CID   35033987 .
  24. ^ Хатчисон К.Е., Столлингс М., Макгири Дж., Брайан А. (январь 2004 г.). «Стратификация населения в исследовании генов-кандидатов: смертельная угроза или отвлекающий маневр?». Психологический вестник . 130 (1): 66–79. дои : 10.1037/0033-2909.130.1.66 . ПМИД   14717650 .
  25. ^ Бордер Р., Джонсон Э.К., Эванс Л.М., Смолен А., Берли Н., Салливан П.Ф., Келлер М.К. (май 2019 г.). «Нет поддержки исторической гипотезы гена-кандидата или гипотезы взаимодействия генов-кандидатов для большой депрессии в нескольких больших выборках» . Американский журнал психиатрии . 176 (5): 376–387. дои : 10.1176/appi.ajp.2018.18070881 . ПМК   6548317 . ПМИД   30845820 .
  26. ^ Рис А., Шоулдерс CC, Стокс Дж., Гальтон DJ, Баралле FE (февраль 1983 г.). «Полиморфизм ДНК, прилегающий к гену апопротеина А-1 человека: связь с гипертриглицеридемией». Ланцет . 1 (8322): 444–446. дои : 10.1016/s0140-6736(83)91440-x . ПМИД   6131168 . S2CID   29511911 .
  27. ^ Ким Дж., Ли Т., Ким Т.Х., Ли К.Т., Ким Х. (декабрь 2012 г.). «Комплексный подход сравнительной геномики и анализа наследственности свиньи и человека по признаку ожирения: доказательства наличия генов-кандидатов на хромосоме 2 человека» . БМК Геномика . 13 : 711. дои : 10.1186/1471-2164-13-711 . ПМЦ   3562524 . ПМИД   23253381 .
  28. ^ Федер МЭ (июль 1999 г.). «Инженерные гены-кандидаты в исследованиях адаптации: белок теплового шока Hsp70 у Drosophila melanogaster». Американский натуралист . 154 (С1): С55–С66. дои : 10.1086/303283 . ПМИД   29586709 . S2CID   4394996 .
  29. ^ Чейтер CC, Кейн Р.С., Томек М., Уоллес С., Камисуги Ю., Каминг А.С. и др. (ноябрь 2016 г.). «Происхождение и функции устьиц мха Physcomitrella patens» . Природные растения . 2 (12): 16179. doi : 10.1038/nplants.2016.179 . ПМК   5131878 . ПМИД   27892923 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Candidate_gene&oldid=1188020180"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 15956f22f3da224b1816775d5db1f865__1701543840
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/15/65/15956f22f3da224b1816775d5db1f865.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Candidate gene - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)