Структура населения (генетика)

Популяционная структура (также называемая генетической структурой и популяционной стратификацией ) — это наличие систематического различия в аллелей частотах между субпопуляциями . Ожидается, что в случайно спаривающейся (или панмиктической ) популяции частоты аллелей в разных группах будут примерно одинаковыми. Однако спаривание в некоторой степени имеет тенденцию быть неслучайным, что приводит к возникновению структуры. Например, такой барьер, как река, может разделить две группы одного и того же вида и затруднить переход потенциальных партнеров; если возникает мутация , в течение многих поколений она может распространяться и становиться обычным явлением в одной субпопуляции, полностью отсутствуя в другой.

Генетические варианты не обязательно вызывают наблюдаемые изменения в организмах, но могут быть коррелированы по совпадению из-за структуры популяции - вариант, который распространен в популяции с высоким уровнем заболеваемости, может ошибочно считаться причиной заболевания. По этой причине структура популяции является частой мешающей переменной в исследованиях медицинской генетики , и учет и контроль ее влияния важны в исследованиях полногеномных ассоциаций (GWAS). Прослеживая происхождение структуры, можно также изучать генетическое происхождение групп и индивидуумов.

Описание

Основной причиной структуры популяций видов, размножающихся половым путем , является неслучайное спаривание между группами: если все особи в популяции спариваются случайным образом, то частоты аллелей между группами должны быть одинаковыми. Структура населения обычно возникает в результате физического разделения на расстоянии или барьерами, такими как горы и реки, с последующим генетическим дрейфом . Другие причины включают поток генов в результате миграций, популяций узких мест и расширения , эффекты основателей , эволюционное давление , случайные случайности и (у людей) культурные факторы. Даже несмотря на эти факторы, особи склонны оставаться близко к тому месту, где они родились, а это означает, что аллели не будут распределяться случайным образом по отношению ко всему ареалу вида.

Меры

Структура населения представляет собой сложное явление, и ни один показатель не отражает его полностью. Понимание структуры населения требует сочетания методов и показателей. Многие статистические методы основаны на простых популяционных моделях, чтобы сделать выводы об исторических демографических изменениях, таких как наличие узких мест в популяциях, явления примеси или время дивергенции популяций. Часто эти методы основаны на предположении о панмикции или однородности предковой популяции. Неправильная спецификация таких моделей, например, из-за игнорирования существования структуры в предковой популяции, может привести к сильно смещенным оценкам параметров. Моделирование показывает, что историческая структура популяции может даже иметь генетические эффекты, которые легко можно ошибочно истолковать как исторические изменения в численности популяции или существование событий примеси, даже если таких событий не произошло.

Гетерозиготность

Узкое место в популяции может привести к потере гетерозиготности. В этой гипотетической популяции аллель зафиксировалась после того, как популяция неоднократно падала с 10 до 3.

Одним из результатов структуры популяции является снижение гетерозиготности . Когда популяции разделяются, аллели имеют больше шансов закрепиться внутри субпопуляций, особенно если субпопуляции небольшие или были изолированы в течение длительного периода времени. Это снижение гетерозиготности можно рассматривать как расширение инбридинга , при котором особи в субпопуляциях с большей вероятностью имеют общего недавнего предка . Масштаб важен: человек, у которого оба родителя родились в Соединенном Королевстве, не является инбредным по отношению к населению этой страны, но является более инбредным, чем два человека, выбранные со всего мира. Это мотивирует вывод F -статистики Райта (также называемой «индексами фиксации»), которая измеряет инбридинг через наблюдаемую и ожидаемую гетерозиготность. Например, $F_{IS}$ измеряет коэффициент инбридинга в одном локусе особи $I$ относительно некоторой подгруппы населения $S$:

$F_{IS}=1-{\frac {H_{I}}{H_{S}}}$

Здесь, $H_{I}$ это доля особей в субпопуляции $S$ которые гетерозиготны. Если предположить, что имеется два аллеля, $A_{1},A_{2}$ которые происходят на соответствующих частотах $p_{S},q_{S}$, ожидается, что при случайном спаривании субпопуляция $S$ будет иметь уровень гетерозиготности $H_{S}=2p_{S}(1-p_{S})=2p_{S}q_{S}$. Затем:

$F_{IS}=1-{\frac {H_{I}}{2p_{S}q_{S}}}$

Аналогично, для всего населения $T$, мы можем определить $H_{T}=2p_{T}q_{T}$ что позволяет нам вычислить ожидаемую гетерозиготность субпопуляции $S$ и ценность $F_{ST}$ как:

$F_{ST}=1-{\frac {H_{S}}{H_{T}}}=1-{\frac {2p_{S}q_{S}}{2p_{T}q_{T}}}$

Если F равен 0, то частоты аллелей между популяциями идентичны, что указывает на отсутствие структуры. Теоретическое максимальное значение 1 достигается, когда аллель достигает полной фиксации, но большинство наблюдаемых максимальных значений намного ниже. F _ST является одним из наиболее распространенных показателей структуры популяции, и существует несколько различных формулировок в зависимости от количества популяций и интересующих аллелей. Хотя его иногда используют в качестве генетического расстояния между популяциями, он не всегда удовлетворяет неравенству треугольника и, следовательно, не является метрикой . Это также зависит от разнообразия внутри популяции, что затрудняет интерпретацию и сравнение.

Вывод о примеси

Генотип человека можно смоделировать как смесь дискретных кластеров K популяций. Каждый кластер определяется частотами его генотипов, а вклад кластера в генотипы человека измеряется с помощью оценщика . В 2000 году Джонатан К. Притчард представил алгоритм STRUCTURE для оценки этих пропорций с помощью цепи Маркова Монте-Карло , моделируя частоты аллелей в каждом локусе с помощью распределения Дирихле . С тех пор алгоритмы (такие как ADMIXTURE) были разработаны с использованием других методов оценки. Предполагаемые пропорции можно визуализировать с помощью столбчатых графиков — каждый столбец представляет отдельного человека и подразделяется, чтобы представить долю генетического происхождения человека из одной из K- популяций.

Изменение K может иллюстрировать различные масштабы структуры населения; использование маленького значения K для всей человеческой популяции приведет к примерному разделению людей по континентам, а использование большого значения K разделит население на более мелкие подгруппы. Хотя методы кластеризации популярны, они открыты для неправильной интерпретации: для немоделированных данных никогда не существует «истинного» значения K , а скорее приближение, которое считается полезным для данного вопроса. Они чувствительны к стратегиям выборки, размеру выборки и близким родственникам в наборах данных; дискретных популяций может вообще не быть; и может существовать иерархическая структура, в которой субпопуляции вложены друг в друга. Кластеры могут быть смешаны сами по себе, и могут не иметь полезной интерпретации как исходные популяции.

Исследование популяционной структуры людей в Северной Африке и соседних популяциях, смоделированное с использованием ADMIXTURE и предполагающее популяцию K = 2,4,6,8 (рис. B, сверху вниз). Изменение K меняет масштаб кластеризации. При K = 2 80% предполагаемого происхождения большинства жителей Северной Африки относится к кластеру, который является общим для баскских, тосканских и катарских арабов (фиолетовым цветом). При K = 4 появляются линии североафриканского происхождения (голубые). При K =6 появляются противоположные клины ближневосточного (катарского) происхождения (зеленым цветом). При K =8 тунисские берберы выглядят как группа (темно-синий цвет).

Уменьшение размерности

Карта расположения генетических образцов нескольких африканских популяций (слева) и основные компоненты 1 и 2 данных, наложенные на карту (справа). Главная координатная плоскость повернута на 16,11° для выравнивания по карте. Это соответствует распределению популяций с востока на запад и с севера на юг.

Генетические данные имеют высокую размерность , и методы уменьшения размерности могут отражать структуру популяции. Анализ главных компонентов (PCA) был впервые применен в популяционной генетике в 1978 году Кавалли-Сфорца и его коллегами и возродился благодаря высокопроизводительному секвенированию . Первоначально PCA использовался для определения частот аллелей известных генетических маркеров для популяций, однако позже было обнаружено, что путем кодирования SNP как целых чисел (например, как количество нереференсных аллелей ) и нормализации значений PCA можно применять на уровне лиц. Одна формулировка рассматривает $N$ отдельные лица и $S$ биаллельные SNP. Для каждого отдельного $i$, значение в локусе $l$ является $g_{i,l}$ – количество нереференсных аллелей (одного из $0,1,2$). Если частота аллеля в $l$ является $p_{l}$, то полученный $N\times S$ матрица нормализованных генотипов имеет записи:

${\frac {g_{i,l}-2p_{l}}{\sqrt {2p_{l}(1-p_{l})}}}$

PCA преобразует данные для максимизации дисперсии; при наличии достаточного количества данных, когда каждый человек визуализируется как точка на графике, могут образовываться дискретные кластеры. Лица со смешанным происхождением будут иметь тенденцию попадать между кластерами, и когда существует однородная изоляция по расстоянию , верхние векторы PC будут отражать географические различия. в данных Собственные векторы , сгенерированные PCA, могут быть явно записаны через среднее время слияния пар особей, что делает PCA полезным для вывода о популяционной истории групп в данной выборке. PCA, однако, не может различать разные процессы, которые приводят к одному и тому же среднему времени слияния.

Многомерное масштабирование и дискриминантный анализ использовались для изучения дифференциации, распределения популяций и анализа генетических расстояний. графам окрестностей Подходы к , такие как t-распределенное стохастическое встраивание соседей (t-SNE) и аппроксимация и проекция равномерного многообразия (UMAP), могут визуализировать континентальную и субконтинентальную структуру человеческих данных. При более крупных наборах данных UMAP лучше отражает структуру населения в различных масштабах; мелкомасштабные закономерности можно скрыть или разделить с помощью других методов, и они представляют интерес, когда диапазон популяций разнообразен, когда имеются смешанные популяции или при изучении взаимосвязей между генотипами, фенотипами и/или географией. Вариационные автокодировщики могут генерировать искусственные генотипы со структурой, репрезентативной для входных данных, хотя они не воссоздают закономерности неравновесия по сцеплению.

Демографический вывод

Структура популяции — важный аспект эволюционной и популяционной генетики . Такие события, как миграции и взаимодействия между группами, оставляют генетический отпечаток на популяциях. Смешанные популяции будут иметь фрагменты гаплотипов своих предковых групп, которые со временем постепенно сокращаются из-за рекомбинации . Используя этот факт и сопоставляя общие фрагменты гаплотипов отдельных людей в наборе генетических данных, исследователи могут проследить и датировать причины смешения населения и реконструировать исторические события, такие как взлет и падение империй, работорговля, колониализм и рост населения.

Роль в генетической эпидемиологии

Структура популяции может стать проблемой для ассоциативных исследований , таких как исследования «случай-контроль» , где связь между интересующим признаком и локусом может быть неверной. Например, в исследуемой популяции европейцев и жителей Восточной Азии ассоциативное исследование использования палочек для еды может «обнаружить» у азиатов ген, который приводит к использованию палочек для еды. Однако это ложная связь , поскольку генетический вариант просто более распространен у азиатов, чем у европейцев. Кроме того, фактические генетические данные могут быть упущены из виду, если локус менее распространен в популяции, из которой выбраны субъекты. По этой причине в 1990-е годы было обычным использовать семейные данные, где влияние структуры населения можно было легко контролировать с помощью таких методов, как тест на неравновесие передачи (TDT).

Фенотипы (измеримые признаки), такие как рост или риск сердечно-сосудистых заболеваний, являются продуктом некоторой комбинации генов и окружающей среды . Эти черты можно предсказать с помощью полигенных показателей , которые направлены на то, чтобы изолировать и оценить вклад генетики в признак путем суммирования эффектов многих отдельных генетических вариантов. Чтобы составить оценку, исследователи сначала привлекают участников к исследованию ассоциаций, чтобы оценить вклад каждого генетического варианта. Затем они могут использовать предполагаемый вклад каждого генетического варианта для расчета оценки признака для человека, который не участвовал в первоначальном исследовании ассоциации. Если структура исследуемой популяции коррелирует с изменениями окружающей среды, то полигенный показатель больше не измеряет только генетический компонент.

Несколько методов могут, по крайней мере частично, контролировать этот мешающий эффект. Метод геномного контроля был введен в 1999 году и представляет собой относительно непараметрический метод контроля увеличения статистики тестов . Также возможно использовать несвязанные генетические маркеры для оценки пропорций предков каждого человека из некоторых K субпопуляций, которые считаются неструктурированными. В более поздних подходах используется анализ главных компонентов (PCA), как продемонстрировали Алкес Прайс и его коллеги: или путем получения матрицы генетических отношений (также называемой матрицей родства) и включения ее в линейную смешанную модель (LMM).

PCA и LMM стали наиболее распространенными методами контроля влияния структуры популяции. Хотя их, вероятно, достаточно, чтобы избежать ложноположительных результатов в исследованиях ассоциаций, они по-прежнему уязвимы к переоценке величины эффекта маргинально связанных вариантов и могут существенно искажать оценки показателей полигенности и наследственности признаков . Если воздействие на окружающую среду связано с вариантом, существующим только в одном конкретном регионе (например, загрязняющее вещество обнаружено только в одном городе), возможно, вообще невозможно будет скорректировать этот эффект структуры населения. Для многих признаков роль структуры сложна и не до конца понята, и ее включение в генетические исследования остается сложной задачей и является активной областью исследований.