Отсутствие проблемы наследственности
Отсутствующая проблема наследственности [1] [2] [3] [4] [5] [6] относится к разнице между оценками наследственности на основе генетических данных и оценками наследственности на основе данных о близнецах и семье по многим физическим и психическим признакам, включая заболевания, поведение и другие фенотипы . человека Это проблема, которая имеет серьезные последствия для медицины, поскольку восприимчивость к болезни может зависеть больше от совокупного воздействия всех фоновых генов, чем от генов болезни на переднем плане, или роль генов могла быть сильно переоценена. .
Открытие [ править ]
Проблема недостающей наследуемости была названа так в 2008 году (в честь « проблемы недостающего бариона » в физике ). Проект «Геном человека» привел к оптимистическим прогнозам о том, что большой генетический вклад во многие признаки и заболевания (которые были выявлены с помощью количественной генетики и, в частности, поведенческой генетики) вскоре будет картирован и закреплен за конкретными генами и их генетическими вариантами с помощью таких методов, как кандидаты. -исследования генов , в которых использовались небольшие образцы с ограниченным генетическим секвенированием, чтобы сосредоточиться на конкретных генах, предположительно вовлеченных в процесс, и изучение однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Хотя было обнаружено множество совпадений, их часто не удалось воспроизвести в других исследованиях.
Экспоненциальное падение затрат на секвенирование генома привело к использованию полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые могли одновременно исследовать все гены-кандидаты в более крупных выборках, чем первоначальные результаты, где совпадения генов-кандидатов почти всегда оказывались ложноположительными. и только 2-6% копируют; [7] [8] [9] [10] [11] [12] в конкретном случае совпадений гена-кандидата в интеллекте воспроизводится только одно попадание гена-кандидата, [13] 25 лучших генов-кандидатов на шизофрению были связаны с шизофренией не больше, чем со случайностью, [14] [15] и из 15 нейровизуализаций ни один не сделал этого. [16] В 2012 году редакционная коллегия журнала Behavior Genetics , устанавливая более строгие требования к публикациям о генах-кандидатах, отметила, что «литература по ассоциациям генов-кандидатов полна сообщений, которые не выдержали тщательного воспроизведения... теперь кажется вероятным, что многие из опубликованных результатов за последнее десятилетие ошибочны или вводят в заблуждение и не способствовали реальному прогрессу в знаниях». [17] Другие исследователи охарактеризовали эту литературу как «дающую бесчисленное множество публикаций с очень небольшим количеством последовательных повторов» и призвали к постепенному отказу от исследований генов-кандидатов в пользу полигенных оценок . [18]
Dilemma[editДилемма
Стандартные методы генетики уже давно оценивают высокую наследственность, например 80%, для таких признаков, как рост или интеллект, однако ни один из генов не был обнаружен, несмотря на размеры выборки, которые, хотя и были небольшими, должны были быть в состоянии обнаружить варианты с разумной величиной эффекта, такие как 1 дюйм или 5 баллов IQ. Если гены обладают таким сильным кумулятивным эффектом, где же они были? Было предложено несколько резолюций о том, что недостающая наследственность представляет собой некоторую комбинацию:
- Исследования близнецов и другие методы были сильно искажены проблемами, давно поднимаемыми их критиками; генетическое влияние было обнаружено незначительно. Поэтому было высказано предположение, что генов, которые предположительно лежат в основе генетических оценок наследственности поведения, просто не существует. [19] Например, исследования близнецов могли намеренно пренебречь измерением межкультурных различий в окружающей среде. [20]
- Генетические эффекты на самом деле являются эпигенетикой.
- Генетические эффекты обычно не аддитивны и обусловлены сложными взаимодействиями. Среди многих предложений была представлена модель, учитывающая эпигенетическое наследование риска и риска рецидива сложного заболевания. [4] Была введена модель лимитирующего пути (LP), в которой признак зависит от значения k входных данных, которые могут иметь ограничения скорости из-за стехиометрических соотношений , реагентов, необходимых в биохимическом пути, или белков, необходимых для транскрипции гена. Каждый из этих k входов представляет собой строго аддитивную характеристику, которая зависит от набора распространенных или редких вариантов. Когда k = 1, модель LP представляет собой просто стандартный аддитивный признак. [2]
- Генетические эффекты обусловлены не общими SNP, изученными в исследованиях генов-кандидатов и GWAS, а очень редкими мутациями, вариациями числа копий и другими экзотическими видами генетических вариантов. Эти варианты, как правило, вредны, и их частота сохраняется на низкой частоте в результате естественного отбора. Для выявления конкретных редких вариантов потребуется полногеномное секвенирование.
- Все черты характера являются ошибочными диагнозами: «шизофрения» у одного человека возникает по совершенно другим причинам, чем у другого шизофреника, и поэтому, хотя в одном случае может быть задействован ген, в другом он не будет задействован, что делает GWAS бесполезными.
- GWAS не способны обнаруживать гены с умеренным влиянием на фенотипы, когда эти гены сегрегируют с высокой частотой. [21]
- Признаки являются подлинными, но диагностируются непоследовательно или подвергаются генетическому влиянию в разных странах и время от времени, что приводит к ошибке измерения , которая в сочетании с генетической гетерогенностью, либо из-за расы, либо из-за окружающей среды, будет смещать результаты метаанализа GWAS и GCTA к нулю. [22] [23] [24] [25] [26] [27]
- Генетические эффекты действительно реализуются через общие SNP, действующие аддитивно, но они очень полигенны : рассредоточены по сотням или тысячам вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект, например долю дюйма или пятую балла IQ, и с низкой априорной вероятностью: достаточно неожиданно, что кандидат Исследование -гена вряд ли позволит выбрать правильный SNP из сотен тысяч известных SNP, а GWAS до 2010 года с n <20000 не смогут найти совпадения, которые достигают порогов статистической значимости для всего генома. гораздо большие размеры выборки GWAS, часто n > 100 тыс., и после этого они будут постоянно увеличиваться. Для обнаружения каких-либо совпадений потребуются
- Это решение проблемы отсутствующей наследственности было поддержано введением в 2010 году полногеномного комплексного анализа признаков (GCTA), который продемонстрировал, что сходство признаков можно предсказать по генетическому сходству неродственных незнакомцев в общих SNP, обработанных аддитивно, и для многих признаков. наследственность SNP действительно составляла значительную часть общей наследственности. Результаты GCTA были дополнительно подтверждены данными о том, что небольшой процент вариативности признаков можно предсказать в GWAS без каких-либо статистически значимых совпадений по всему геному с помощью линейной модели, включающей все SNP независимо от значения p ; если бы не было вклада SNP, это было бы маловероятно, но это было бы то, чего можно было бы ожидать от SNP, эффекты которых были очень неточно оценены слишком маленькой выборкой. В сочетании с верхней границей максимального размера эффекта, установленной GWAS на тот момент, это убедительно означало, что теория высокой полигенности верна. Примеры сложных признаков, когда все более крупномасштабные GWAS давали начальные совпадения, а затем увеличивали количество совпадений по мере увеличения размера выборки с от n <20k до n >100k или n >300k, включая высоту, [28] образовательный уровень, [29] и шизофрения .
Ссылки [ править ]
- ^ Манолио, штат Техас; Коллинз, Ф.С.; Кокс, Нью-Джерси; Гольдштейн, Д.Б.; Хиндорф, Луизиана; Хантер, диджей; Маккарти, Мичиган; Рамос, ЕМ; Кардон, ЛР; Чакраварти, А.; Чо, Дж. Х.; Гутмахер, А.Е.; Конг, А.; Кругляк Л.; Мардис, Э.; Ротими, Китай; Слаткин, М.; Валле, Д.; Уиттемор, AS; Бенке, М.; Кларк, АГ; Эйхлер, Э.Э.; Гибсон, Г.; Хейнс, Дж.Л.; Маккей, TFC; МакКэрролл, ЮАР; Вишер, премьер-министр (2009). «Обнаружение недостающей наследственности сложных заболеваний» . Природа . 461 (7265): 747–753. Бибкод : 2009Natur.461..747M . дои : 10.1038/nature08494 . ПМЦ 2831613 . ПМИД 19812666 .
- ^ Перейти обратно: а б Зук, О.; Хехтер, Э.; Сюняев, СР; Ландер, ЕС (2012). «Тайна отсутствия наследственности: генетические взаимодействия создают фантомную наследственность» . Труды Национальной академии наук . 109 (4): 1193–1198. Бибкод : 2012PNAS..109.1193Z . дои : 10.1073/pnas.1119675109 . ПМК 3268279 . ПМИД 22223662 .
- ^ Ли, Ш.; Рэй, Северная Каролина; Годдард, Мэн ; Вишер, премьер-министр (2011). «Оценка недостающей наследственности болезней на основе полногеномных ассоциативных исследований» . Американский журнал генетики человека . 88 (3): 294–305. дои : 10.1016/j.ajhg.2011.02.002 . ПМК 3059431 . ПМИД 21376301 .
- ^ Перейти обратно: а б Слаткин, М. (2009). «Эпигенетическая наследственность и проблема недостающей наследственности» . Генетика . 182 (3): 845–850. дои : 10.1534/genetics.109.102798 . ПМК 2710163 . ПМИД 19416939 .
- ^ Эйхлер, EE ; Флинт, Дж.; Гибсон, Г.; Конг, А.; Леал, С.М.; Мур, Дж. Х.; Надо, Дж. Х. (2010). «Недостающая наследственность и стратегии поиска основных причин сложных заболеваний» . Обзоры природы Генетика . 11 (6): 446–450. дои : 10.1038/nrg2809 . ПМК 2942068 . ПМИД 20479774 .
- ^ «Личные геномы: случай отсутствия наследственности» , Maher 2008, Nature .
- ^ «Достоверность репликации первоначальных ассоциативных исследований: сравнение психиатрии, неврологии и четырех соматических заболеваний» , Дюма-Малле и др., 2016 г.
- ^ «Соотношение ложноположительных и ложноотрицательных результатов в эпидемиологических исследованиях» , Иоаннидис и др., 2011 г.
- ^ «Подход с повторением тестов к кандидатским генным исследованиям зависимости и экстернализирующих расстройств: сотрудничество в пяти продольных исследованиях» , Самек и др., 2016 г.
- ^ Беван и др. 2012, «Генетическая наследственность ишемического инсульта и вклад ранее сообщенных генов-кандидатов и общегеномных ассоциаций»
- ^ Сионтис и др., 2010, «Репликация прошлых локусов-кандидатов для распространенных заболеваний и фенотипов в 100 полногеномных исследованиях ассоциаций»
- ^ Дункан и Келлер, 2011, «Критический обзор первых 10 лет исследований потенциального взаимодействия генов и окружающей среды в психиатрии»
- ^ Шабри, КФ; Хеберт, Б.М.; Бенджамин, диджей; Бошан, Дж; Чезарини, Д; ван дер Лоос, М; Йоханнессон, М; Магнуссон, ПК; Лихтенштейн, П; Этвуд, CS; Фриз, Дж; Хаузер, Т.С.; Хаузер, Р.М.; Кристакис, Н; Лаибсон, Д. (2012). «Большинство сообщаемых генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными» . Психологическая наука . 23 (11): 1314–23. дои : 10.1177/0956797611435528 . ПМЦ 3498585 . ПМИД 23012269 .
- ^ Джонсон и др., 2017: «Нет доказательств того, что гены-кандидаты на шизофрению в большей степени связаны с шизофренией, чем гены-некандидаты»
- ^ «Воспроизводимость в генетике изображений: случай реактивности миндалевидного тела, связанной с угрозой» , Avinun et al 2017
- ^ Джаханшад и др. 2017, «Влияют ли гены-кандидаты на микроструктуру белого вещества мозга? Крупномасштабная оценка 6165 сканирований диффузионной МРТ»
- ^ Хьюитт, 2012, «Редакционная политика в отношении ассоциации генов-кандидатов и исследований взаимодействия генов-кандидатов со сложными признаками»
- ^ Аранго 2017, «Исследования ассоциаций генов-кандидатов в психиатрии: время двигаться вперед»
- ^ Чауфан, Клаудия; Джозеф, Джей (апрель 2013 г.). «Упущенная наследственность» распространенных заболеваний: должны ли волноваться исследователи в области здравоохранения?». Международный журнал здравоохранения . 43 (2): 281–303. дои : 10.2190/hs.43.2.f . ISSN 0020-7314 . ПМИД 23821906 . S2CID 25092977 .
- ^ Джиллетт, Джордж (апрель 2024 г.). «Проблема с оценками генетической наследственности в психиатрии: «отсутствующая наследственность» или пропущенные межкультурные различия в окружающей среде?». Психиатрические исследования . дои : 10.1016/j.psychres.2024.115916 . ПМИД 38640570 .
- ^ Кабальеро, Армандо; Тенеса, Альберт; Кейтли, Питер Д. (декабрь 2015 г.). «Природа генетических вариаций сложных признаков, выявленных с помощью GWAS и анализа карт региональной наследственности» . Генетика . 201 (4): 1601–1613. дои : 10.1534/genetics.115.177220 . ISSN 1943-2631 . ПМЦ 4676519 . ПМИД 26482794 .
- ^ «Калькулятор точности и мощности Meta-GWAS (MetaGAP) показывает, что сокрытие наследственности частично связано с несовершенными генетическими корреляциями в различных исследованиях» , де Вламинг и др., 2016: MetaGAP
- ^ Рэй и Майер, 2014, «Генетическая основа сложных генетических заболеваний: вклад гетерогенности заболевания в отсутствие наследственности»
- ^ Рэй и др. 2012, «Влияние диагностической ошибочной классификации на оценку генетических корреляций с использованием полногеномных генотипов»
- ^ Ли и др. 2013a, «Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP»
- ^ Ли и др. 2013b, «Общая основа метаанализа редких вариантов в исследованиях ассоциации секвенирования»
- ^ Шам и Перселл, 2014, «Статистическая мощность и тестирование значимости в крупномасштабных генетических исследованиях»
- ^ «Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре роста взрослого человека» , Вуд и др., 2014 г.
- ^ Шабрис и др., 2012 г. сообщили только об одном возможном попадании с использованием нескольких тысяч; «GWAS 126 559 человек идентифицирует генетические варианты, связанные с уровнем образования» , Ритвельд и др., 2013 г., с n = 100 тыс. сообщили о 3 совпадениях; «Полногеномное исследование ассоциаций выявило 74 локуса, связанных с уровнем образования» , Окбай и др., 2016 г. сообщили о 74 совпадениях с использованием n = 293k и ~ 160 при расширении до n = 404k.
