Jump to content

Доклиническая ОФЭКТ

Высокое разрешение 99 м Сканирование мыши Tc-MDP, полученное с помощью стационарной системы ОФЭКТ: анимированное изображение вращающихся проекций максимальной интенсивности.

Доклиническая однофотонная эмиссионная компьютерная томография ( ОФЭКТ на основе радионуклидов ) для мелких животных представляет собой метод молекулярной визуализации для мелких лабораторных животных. [1] (например, мыши и крысы). Хотя ОФЭКТ является хорошо зарекомендовавшим себя методом визуализации, который уже несколько десятилетий используется в клинических целях, ограниченное разрешение клинической ОФЭКТ (~ 10 мм) стимулировало разработку специализированных систем ОФЭКТ для мелких животных с разрешением менее миллиметра. В отличие от клиники, доклиническая ОФЭКТ превосходит доклиническую ПЭТ с совпадением по разрешению (лучшее пространственное разрешение ОФЭКТ — 0,25 мм, [2] ПЭТ ≈ 1 мм [3] [4] ) и в то же время позволяет выполнять быструю динамическую визуализацию животных (время менее 15 с). [5] ).

небольших количеств γ-излучающих радиоактивно меченных молекул (обычно называемых « трейсерами ОФЭКТ-визуализация требует введения животному ») перед получением изображения. Эти индикаторы биохимически сконструированы таким образом, что они накапливаются в целевых участках тела. Излучение, испускаемое молекулами индикатора (одиночные γ-фотоны ), может быть обнаружено гамма-детекторами и после реконструкции изображения приводит к получению трехмерного изображения распределения индикатора внутри животного. Некоторые ключевые радиоактивные изотопы, используемые в доклинической ОФЭКТ: 99 м Тс , 123 я , 125 я , 131 я , 111 В , 67 Га и 201 Тл .

Доклиническая ОФЭКТ играет важную роль во многих областях трансляционных исследований. [6] где ОФЭКТ можно использовать для неинвазивной визуализации меченых радиоактивным изотопом молекул, включая антитела, пептиды и наночастицы. Среди основных областей его применения — онкология, неврология, психиатрия, кардиология, ортопедия, фармакология и внутренняя медицина.

Основной принцип визуализации доклинической ОФЭКТ

[ редактировать ]

Из-за небольшого размера изображаемых животных (мышь примерно в 3000 раз меньше человека по весу и объему) для доклинического сканера важно иметь высокое пространственное разрешение и эффективность обнаружения.

Пространственное разрешение

[ редактировать ]

Если мы сначала посмотрим на пространственное разрешение, то если мы хотим увидеть тот же уровень детализации относительно, например, размера органов у мыши, который мы можем видеть у человека, пространственное разрешение клинической ОФЭКТ необходимо улучшить в раз. или выше. Такое препятствие заставило ученых искать новый подход к визуализации для доклинической ОФЭКТ, который был основан на использовании принципа точечной визуализации. [7]

При использовании точечной визуализации большое увеличение проекции значительно снижает потерю разрешения из-за размытия детектора.

Коллиматор с точечным отверстием состоит из куска плотного материала, содержащего только одно отверстие, которое обычно имеет форму двойного конуса. Первые попытки получить ОФЭКТ-изображения грызунов с высоким разрешением были основаны на использовании обскурных коллиматоров, прикрепленных к конвекционным гамма-камерам. [8] [9] Таким образом, поместив объект (например, грызуна) близко к апертуре точечного отверстия, можно достичь высокого увеличения его проекции на поверхность детектора и эффективно компенсировать ограниченное собственное разрешение детектора.

Совместное влияние конечного размера апертуры и ограниченного внутреннего разрешения описывается следующим образом:

[10]

d e - эффективный диаметр отверстия, R i - собственное разрешение детектора, M - коэффициент увеличения проекции.

Разрешение системы ОФЭКТ, основанной на принципе точечной визуализации, можно улучшить одним из трех способов:

  • за счет уменьшения эффективного диаметра точечного отверстия
  • за счет увеличения коэффициента увеличения
  • за счет использования детекторов с более высоким внутренним разрешением

Точный размер, форма и материал точечного отверстия важны для получения хороших характеристик изображения и являются предметом исследований по оптимизации конструкции коллиматора, например, с использованием моделирования Монте-Карло .Современные доклинические ОФЭКТ-сканеры, основанные на точечной визуализации, могут достигать пространственного разрешения до 0,25 мм или объемного разрешения 0,015 мкл для визуализации мышей in vivo .

Эффективность обнаружения

[ редактировать ]
Анимированные проекции максимальной интенсивности ОФЭКТ/КТ-сканирований мышей, полученные после введения 0,26 МБк 111 Меченые наночастицы. Изображения иллюстрируют in vivo внутри животного. биораспределение частиц

Эффективность обнаружения или чувствительность доклинической системы ОФЭКТ с точечным отверстием определяется: [10] [11]

S – эффективность обнаружения (чувствительность), d e – эффективный диаметр отверстия с проникновением, N – общее количество отверстий, r c – радиус коллиматора (например, расстояние от объекта до отверстия).

Чувствительность можно улучшить следующими способами:

  • увеличение диаметра отверстия

Возможные недостатки: ухудшение пространственного разрешения.

  • уменьшение расстояния от объекта до обскуры (например, размещение животного как можно ближе к обскурному отверстию)
  • использование нескольких точечных отверстий, которые одновременно захватывают проекции под разными углами

Возможные недостатки: Когда несколько проекций-обскуров проецируются на одну поверхность детектора, они могут либо перекрывать друг друга (мультиплексирующие проекции), либо быть полностью разделены (неперекрывающиеся проекции). Хотя коллиматоры-обскуры с мультиплексированием проекций позволяют достичь более высокой чувствительности (за счет использования большего количества отверстий) по сравнению с неперекрывающимися конструкциями, они также страдают от множества артефактов на реконструированных ОФЭКТ-изображениях. [12] [13] [14] [15] Артефакты вызваны неясностью происхождения γ-фотонов, обнаруженных в областях перекрытия.

Размещение животного рядом с апертурой обскуры происходит за счет уменьшения размера области, которая может быть отображена в данный момент («поле зрения») по сравнению с получением изображения при меньшем увеличении. Однако в сочетании с перемещением животного (так называемый «метод сканирующего фокуса») [16] ) большую область интереса все равно можно отобразить с хорошим разрешением и чувствительностью.

Типичная эффективность обнаружения доклинического ОФЭКТ-сканера находится в диапазоне 0,1–0,2% (1000–2000 имп/с/МБк), что более чем в десять раз превышает среднюю чувствительность клинических сканеров. [17] В то же время специальные высокочувствительные коллиматоры могут обеспечить эффективность обнаружения >1% и поддерживать разрешение изображения менее миллиметра. [18]

Проектирование системы

[ редактировать ]

Было предложено несколько конструкций систем ОФЭКТ с точечными отверстиями, включая вращающуюся гамма-камеру, стационарный детектор, но вращающийся коллиматор или полностью стационарную камеру. [19] [20] при котором большое количество точечных отверстий окружают животное и одновременно получают проекции с достаточного количества углов для реконструкции томографического изображения. Стационарные системы имеют ряд преимуществ перед нестационарными:

  • нет необходимости в повторной калибровке геометрии системы

Почему: благодаря стабильному положению детектора(ов) и коллиматора

  • в отличие от нестационарных систем, стационарные системы очень хорошо подходят для динамической ОФЭКТ-визуализации.

Почему: потому что вся необходимая угловая информация собирается одновременно несколькими точечными отверстиями.

Современные стационарные доклинические системы ОФЭКТ могут выполнять динамическую ОФЭКТ-визуализацию с временными интервалами до 15 секунд во время всего тела. [5] и временные рамки до 1 секунды во время «фокусировки» (например, фокусировки на сердце) [16] получение изображений.

Быстрая фармакокинетика: 15s-кадр 99 м ОФЭКТ-сканирование мыши Tc-MDP, полученное с помощью стационарной системы ОФЭКТ.

Мультимодальная визуализация

[ редактировать ]
Матрица медицинской визуализации и сравнительная эффективность различных методов визуализации

Медицинская визуализация включает в себя множество различных методов визуализации, которые условно можно разделить на анатомическую и функциональную визуализацию. Анатомические методы (например, КТ , МРТ ) в основном раскрывают структуру тканей и органов, тогда как функциональные методы (ОФЭКТ, ПЭТ и оптическая визуализация ) главным образом визуализируют физиологию и функцию ткани. Поскольку ни один из существующих методов визуализации не может предоставить информацию обо всех аспектах структуры и функции, очевидным подходом является либо изменить один метод визуализации в соответствии с поставленной задачей (например, специальные последовательности изображений в МРТ), либо попытаться получить изображение субъекта, используя несколько методов визуализации. . Следуя мультимодальному подходу, в последние годы комбинация системы ОФЭКТ/КТ стала стандартной комбинацией методов молекулярной визуализации как в доклинической, так и в клинической областях, где структурная информация КТ дополняет функциональную информацию ОФЭКТ. Тем не менее, интеграция ОФЭКТ с другими методами визуализации (например, ОФЭКТ/МР, ОФЭКТ/ПЭТ/КТ) [6] [21] ) не редкость.

Реконструкция

[ редактировать ]

Измерение ОФЭКТ состоит из двухмерных проекций распределения радиоактивных источников, полученных с помощью коллиматора(ов) и гамма-детектора(ов). Целью алгоритма реконструкции изображения является точное восстановление неизвестного трехмерного распределения радиоактивности. [22]

Алгоритм максимизации ожидания максимального правдоподобия [23] [24] ( MLEM ) является важным «золотым стандартом» в итеративной реконструкции изображений ОФЭКТ, но это также вычислительно затратный метод. Популярное решение этого препятствия основано на использовании так называемых блочно-итерационных методов реконструкции. При использовании блочно-итерационных методов каждая итерация алгоритма подразделяется на множество последующих подитераций, каждая из которых использует различное подмножество проекционных данных. Примером широко используемой блочно-итеративной версии MLEM является алгоритм максимизации ожидания упорядоченных подмножеств. [25] (ОСЕМ). Ускорение восстановления полной итерации OSEM по сравнению с одной итерацией MLEM примерно равно количеству подмножеств.

Количественная оценка

[ редактировать ]

Доклиническая ОФЭКТ – это метод количественной визуализации. Поглощение индикаторов ОФЭКТ в интересующих органах (областях) можно рассчитать по реконструированным изображениям. Небольшой размер лабораторных животных уменьшает затухание фотонов в теле животного (по сравнению с объектами размером с человека). Тем не менее, в зависимости от энергии γ-фотонов и размера животного, используемого для визуализации, для обеспечения хорошей точности количественного определения может потребоваться поправка на затухание и рассеяние фотонов. Подробное обсуждение эффектов, влияющих на количественную оценку изображений ОФЭКТ, можно найти у Hwang et al. [26]

ОФЭКТ-трейсеры

[ редактировать ]

ОФЭКТ-трейсеры излучают одиночные γ-фотоны, энергия испускаемого фотона зависит от изотопа, который использовался для радиоактивной метки трассера. Таким образом, в случаях, когда разные трассеры мечены радиоактивными изотопами разных энергий, ОФЭКТ обеспечивает возможность одновременного исследования нескольких молекулярных путей (мультиизотопная визуализация). Двумя примерами распространенных комбинаций мультиизотопных индикаторов, используемых для ОФЭКТ-визуализации, являются: 123 Я- НаИ / 99 м Tc- пертехнетат (функция щитовидной железы [27] ) или 99 м Тс-МАГ3/ 111 Ин- ДТПА (оценка почечной фильтрации ).

Время, в течение которого можно отслеживать индикатор in vivo, сильно зависит от периода полураспада изотопа, используемого для радиоактивной метки соединения. Широкий спектр относительно долгоживущих изотопов (по сравнению с изотопами, обычно используемыми в ПЭТ), которые можно использовать для ОФЭКТ-визуализации, предоставляет уникальную возможность отображать медленные кинетические процессы (от дней до недель).

Другой важной характеристикой ОФЭКТ является простота процедуры мечения радиоактивным изотопом, которую можно выполнить с помощью широкого спектра коммерчески доступных наборов для мечения.

Доклиническая ОФЭКТ в сравнении с ПЭТ

[ редактировать ]

Доклиническая ОФЭКТ и ПЭТ — два очень похожих метода молекулярной визуализации, используемые для неинвазивной визуализации биораспределения радиоактивных меток, которые вводятся животному. Основное различие между ОФЭКТ и ПЭТ заключается в природе радиоактивного распада их индикаторов. ОФЭКТ-трейсер излучает одиночные γ-фотоны, энергия фотонов которых зависит от изотопа, который использовался для радиоактивной метки. При ПЭТ трассер испускает позитроны, которые после аннигиляции с электронами в объекте производят пару аннигиляционных фотонов с энергией 511 кэВ, испускаемых в противоположных направлениях. Случайное обнаружение этих аннигиляционных фотонов используется для формирования изображения в ПЭТ. В результате были разработаны разные принципы обнаружения для индикаторов ОФЭКТ и ПЭТ, что привело к созданию отдельных сканеров ОФЭКТ и ПЭТ.

Сравнение доклинических ОФЭКТ и ПЭТ представлено в таблице ниже.

Характеристики ОФЭКТ ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ
Радиационный распад одиночные γ-фотоны б + разлагаться
Основной принцип обнаружения Коллимация, одиночные γ-фотоны Обнаружение совпадений, аннигиляционные фотоны
Энергия γ-фотонов Разные для разных изотопов 511 кэВ
Самый популярный изотоп 99 м Tc: период полувыведения 6,03 часа,
γ-энергия 141 кэВ
18 F: период полураспада 108 минут,
γ-энергия 511 кэВ
Мультиизотопная визуализация Да, для изотопов с разной энергией γ-фотонов Нет, все изотопы излучают фотоны с энергией 511 кэВ.
Визуализация медленных динамических процессов Да, для изотопа с более длительным периодом полураспада
(например 99 м Тк - 6,03 часа, 123 Я - 13 часов, 111 Через - 2,8 дня, 125 Я - 60,14 дней)
Ограничено распадом изотопа
(период полураспада 18 Ф – 108 минут, 11 С – 24 минуты, 124 Я - 4,18 дней)
Визуализация быстрых динамических процессов Кадры >15 с (изображение всего тела) [5]
Кадры >1 с (сфокусированное изображение) [18]
Да, от секунд до минут
Разрешение, лучшее 0,25 мм (0,015 мкл) [2] 0,75 мм (0,422 мкл) [28]
Эффективность обнаружения 0.1-1.3% 1- 10%
Радиомечение индикаторами (затраты) От низкого к высокому Высокий

Современная доклиническая ОФЭКТ

[ редактировать ]

Производителями доклинических систем ОФЭКТ являются MILabs, Siemens , Bruker , Mediso и MOLECUBES. [29] [30] Доступны системы, сочетающие ОФЭКТ с множеством других методов, включая МРТ , ПЭТ и КТ . [31] [32] Они могут достигать пространственного разрешения до 0,25 мм (объемное разрешение 0,015 мкл) и динамической неинвазивной ОФЭКТ-визуализации грызунов с длительностью до 1 секунды. [33]

Приложения в переводческих исследованиях

[ редактировать ]

ОФЭКТ можно использовать для диагностической или терапевтической визуализации. Если радиоактивный индикатор помечен первичными гамма-излучающими изотопами (например, 99 м Тс, 123 Я, 111 В, 125 I), полученные изображения предоставляют функциональную информацию о биораспределении соединения, которую можно использовать для различных диагностических целей. Примеры диагностического применения: визуализация метаболизма и перфузии, кардиология, ортопедия.

Когда трассер ОФЭКТ помечен комбинированным гамма- и α- или β-излучающим изотопом (например, 213 Би или 131 I) можно сочетать радиоизотопную терапию рака с использованием α- или β-частиц с неинвазивной визуализацией ответа на терапию, что достигается с помощью ОФЭКТ.

  1. ^ Мейкле SR и др. ОФЭКТ мелких животных и ее место в матрице технологий молекулярной визуализации. Физ Мед Биол. 2005 г.; 50(22):Р45-61.
  2. ^ Jump up to: а б Иващенко и др. Визуализация молекулярной мыши с четвертьмиллиметровым разрешением с помощью U-SPECT+. Мол Имиджинг. 2014.
  3. ^ Уокер, доктор медицинских наук, и др. Оценка производительности доклинического ПЭТ-сканера с точечной коллимацией по сравнению с ПЭТ-сканером для мелких животных, основанным на совпадениях. Джей Нукл Мед. 2014 г.; 55(8):1368-1374.
  4. ^ Тай Ю и др. Оценка производительности microPET Focus: сканер microPET третьего поколения, предназначенный для визуализации животных. Джей Нукл Мед. 2005 г.; 46(3):455-463.
  5. ^ Jump up to: а б с Vaissier PEB и др. Быстрая спиральная ОФЭКТ со стационарными γ-камерами и фокусирующими отверстиями. Джей Нукл Мед. 2012 г.; 53(8):1292-9.
  6. ^ Jump up to: а б Бернсен М.Р. и др. Роль доклинической ОФЭКТ в онкологических и неврологических исследованиях в сочетании с КТ или МРТ. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014 г.; 41(1):36-49.
  7. ^ Бикман Ф.Дж. и др. Обскура: путь к трехмерной радионуклидной визуализации со сверхвысоким разрешением. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 г.; 34(2):151-61.
  8. ^ Вебер Д.А. и др. ОФЭКТ с точечным отверстием: подход к in vivo ОФЭКТ с высоким разрешением у мелких лабораторных животных. Джей Нукл Мед. 1994 год; 35: 342-8.
  9. ^ Ящак Р.Дж. и др. Коллимация точечных отверстий для ОФЭКТ со сверхвысоким разрешением и малым полем зрения. Физ Мед Биол. 1994 год; 39: 425-37.
  10. ^ Jump up to: а б Рентмистер МСМ и др. Оптимизация геометрии ОФЭКТ с несколькими отверстиями с использованием аналитической модели. Физ Мед Биол. 2007 г.; 52:2567-2581.
  11. ^ Мецлер С.Д. и др. Эффективный диаметр разрешения и чувствительности при точечной коллимации: экспериментальная проверка. Физ Мед Биол. 2005 г.; 50:5005-5017.
  12. ^ Роу РК и др. Стационарный полусферический ОФЭКТ-сканер для трехмерной визуализации мозга. J Nucl Med.1993; 34:474-80.
  13. ^ Мейке С.Р. и др. Прототип детектора с кодированной апертурой для ОФЭКТ мелких животных. IEEE Trans Nucl Sci. 2002 г.; 49:2167-71.
  14. ^ Ван Оденхейге К. и др. Оценка полноты данных и качества изображения при мультиплексной многоточечной ОФЭКТ. IEEE Trans Med Изображение. 2015 г.; 34: 474-86.
  15. ^ Вунк К. и др. Влияние перекрывающихся проекций на качество реконструкции изображения в многоточечной ОФЭКТ. IEEE Trans Med Imag.2008; 27: 972-83.
  16. ^ Jump up to: а б Брандерхорст В. и др. Прицельная многоточечная ОФЭКТ. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2001 г.; 38(3):552-61.
  17. ^ Мэдсен MT. Последние достижения в области ОФЭКТ. Джей Нукл Мед. 2007 г.; 48(4):661-673.
  18. ^ Jump up to: а б Иващенко и др. ОФЭКТ для мыши с субмиллиметровой сверхвысокой чувствительностью. Джей Нукл Мед. 2015 г.; 56(3):470-5.
  19. ^ Фуренлид Л.Р. и др. FastSPECTII: динамический ОФЭКТ-сканер второго поколения с высоким разрешением. IEEE Trans Nucl Sci. 2004 г.; 51(3):631-635.
  20. ^ Ван дер Хаве Ф. и др. U-SPECT-II: устройство сверхвысокого разрешения для молекулярной визуализации мелких животных. Джей Нукл Мед. 2009 г.; 50(4):599-605.
  21. ^ Черри С.Р. Мультимодальность систем визуализации in vivo: удвоенная мощность или двойная проблема. Анну Рев Биомед Инж. 2006 г.; 8:35-62.
  22. ^ Ци Дж и др. Методы итерационной реконструкции в эмиссионной компьютерной томографии. Физ Мед Биол. 2006 г.; 51(15):R541-78.
  23. ^ Ланге К. и др. Алгоритмы ЭМ реконструкции для эмиссионной и трансмиссионной томографии. J Comput Assist Томогр. 1984 год; 8:306-316.
  24. ^ Шепп Л.А. и др. Реконструкция максимального правдоподобия для эмиссионной томографии. IEEE Trans Med Изображение. 1982 год; 1(2):113-22.
  25. ^ Хадсон Х.М. и др. Ускоренная реконструкция изображения с использованием упорядоченных подмножеств проекционных данных. IEEE Trans Med Изображение. 1994 год; 13(4):601-609.
  26. ^ Хван AB и др. Оценка источников ошибок, влияющих на количественную точность ОФЭКТ-изображений мелких животных. Физ Мед Биол. 2008. 53:2233-2252.
  27. ^ Руководство Общества ядерной медицины по сцинтиграфии щитовидной железы. V3.0 Сцинтиграфия щитовидной железы. 10 сентября 2006 г. http://snmmi.files.cms-plus.com/docs/Thyroid_Scintigraphy_V3.pdf.
  28. ^ Goorden MC и др. VECTor: система доклинической визуализации для одновременной субмиллиметровой ОФЭКТ и ПЭТ. Джей Нукл Мед. 2013 г.; 54(2): 306-12.
  29. ^ Кузина Лидия; Хорват, Ильдико; Феррейра, Сара; Лемос, Джоанна; Коста, Питер; Гребешок, Домингос; Верес, Дэниел С.; Сзигети, Кристиан; Суммавиэль, Тереза; Мате, Домокос; Метелло, Луис Ф. (22 октября 2013 г.). «Доклиническая визуализация: важный союзник в современных биологических науках» (PDF) . Молекулярная диагностика и терапия . 18 (2): 153–173. дои : 10.1007/s40291-013-0062-3 . hdl : 10400.22/15057 . ПМИД   24146172 .
  30. ^ Кал-Гонсалес, Хакобо; Рауш, Иво; Шиям Сундар, Лалит К.; Лассен, Мартин Л.; Музик, Отто; Мозер, Эвальд; Папп, Ласло; Бейер, Томас (18 мая 2018 г.). «Гибридная визуализация: приборы и обработка данных» . Границы в физике . 6 . дои : 10.3389/fphy.2018.00047 .
  31. ^ Хаттон, Брайан Ф; Оккипинти, Микеле; Кюне, Андре; Мате, Домокос; Ковач, Ноэми; Вайцис, Хельмар; Эрландссон, Кьелл; Сальвадо, Дебора; Карминати, Марко; Монтаньани, Джованни Л; Шорт, Сьюзен С; Оттобрини, Луиза; ван Муллеком, Питер; Пьемонт, Клаудио; Букки, Тамас; Ньитрай, Золтан; Папп, Золтан; Надь, Кальман; Ниендорф, Торальф; де Франческо, Ирен; Фиорини, Карло (январь 2018 г.). «Развитие клинической одновременной ОФЭКТ/МРТ» . Британский журнал радиологии . 91 (1081): 20160690. doi : 10.1259/bjr.20160690 . ПМК   5966197 . ПМИД   28008775 .
  32. ^ Шобер, Отмар; Кисслинг, Фабиан; Дебус, Юрген (2020). Молекулярная визуализация в онкологии . Спрингер Природа. п. 127. ИСБН  978-3-030-42618-7 .
  33. ^ Азазрм, Ахмад Реза; Гарапапа, Эсмаил; Исламиан Джалил Пираеш; Махмудян, Бабак (2015). «Достижения в области точечных и многоточечных коллиматоров для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии» . Всемирный журнал ядерной медицины . 14 (1): 3–9. дои : 10.4103/1450-1147.150505 . ПМК   4337004 . ПМИД   25709537 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d7fd3e8f3c3760f1d7233752e6261907__1716063300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d7/07/d7fd3e8f3c3760f1d7233752e6261907.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Preclinical SPECT - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)