Противовирусное действие
Противовирулентность – это концепция блокирования факторов вирулентности . [ 1 ] Что касается бактерий , идея состоит в том, чтобы разработать агенты, которые блокируют вирулентность, а не массово убивают бактерии, поскольку нынешний режим приводит к гораздо более избирательному давлению (на устойчивость к антибиотикам ).
С начала 1950-х годов большое количество антибиотиков из-за появления лекарственной устойчивостью с множественной штаммов возбудителя (как грамотрицательных, так и грамположительных ) стало малоэффективным и бесполезным. Этот сценарий стимулировал исследования альтернативной стратегии, ориентированной на агенты ( противовирулентные или антипатогенные агенты ), направленные на обезвреживание микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания , без уничтожения или подавления роста самих микроорганизмов и, следовательно, с ограниченным селективным давлением, способствующим развитию явления устойчивости к антибиотикам. Противовирусная стратегия требует знания патогенных механизмов и факторов вирулентности, лежащих в их основе. Факторы вирулентности — это оружие, которым обладают патогены, чтобы нанести ущерб хозяину, следовательно, они представляют собой молекулы или структуры бактериальных клеток, участвующие в различных стадиях патогенеза, таких как адгезия , инвазия и колонизация, а также в способности избегать защиты хозяина и повреждать организм. тканях хозяина, производя токсичные молекулы (бактериальные эндотоксины и экзотоксины ).
Адгезия
[ редактировать ]Адгезия бактерий к тканям хозяина, включающая прямое и специфическое взаимодействие между поверхностными молекулами бактерий и лигандами хозяина, является фундаментальным этапом микробной колонизации и заражения как грамположительными, так и грамотрицательными патогенами. Препятствование адгезии, первому этапу патогенеза, может быть эффективным способом предотвращения или лечения инфекций. [ 2 ] Грамположительные и грамотрицательные патогены прикрепляются к тканям хозяина через нитевидные органеллы, известные как пили. [ 3 ] Влияние пилей на начальную бактериальную адгезию, инвазию и образование биопленок в основном изучалось на грамотрицательных бактериях. Есть некоторые работы по синтезу пилицидов, химических агентов, синтезируемых для взаимодействия шаперон-субъединица и взаимодействия шаперона с белком, участвующим в биогенезе пилей у грамотрицательных бактерий, известным как фимбриальный белок-ушер. [ 4 ] Уропатогенная Escherichia coli (UPEC) является основным этиологическим агентом инфекций мочевыводящих путей (ИМП) и часто изучается как модель грамотрицательного патогена для развития соединений пилицидов. Подобные структурные мотивы компонентов пилина были обнаружены в важном семействе грамположительных поверхностных белков, связанных с пептидогликаном , Микробных поверхностных компонентах, распознающих молекулы адгезивного матрикса (MSCRAMM), способных распознавать белки внеклеточного матрикса хозяина, такие как фибриноген, фибронектин, и коллаген. Если принять во внимание важную роль, которую играют MSCRAMM на первом этапе грамположительного патогенеза и формирования биопленок, то новые противовирулентные агенты могут быть разработаны с использованием в качестве мишени фермента, ответственного за связывание таких белков с клеточной стенкой, то есть сортазы А. (SrtA), а не какой-либо отдельный поверхностный белок, участвующий в механизме вирулентности. [ 5 ] SrtA представляет собой мембраносвязанную цистеинтранспептидазу, которая у грамположительных бактерий отвечает за ковалентное прикрепление поверхностных белков к клеточной стенке бактерий. 3,6-Дисзамещенные триазолотиадиазольные соединения проходят доклиническую оценку (включая модели на животных) в качестве противовирусных препаратов против Staphylococcus aureus . [ 6 ] Другими молекулами клеточной поверхности грамположительных бактерий, участвующими в процессе адгезии без закрепления на клеточной стенке, являются небелковые адгезины, такие как стеночные тейхоевые кислоты (WTA) и липотейхоевые кислоты. Поскольку WTA необходимы для заражения хозяина и играют важную роль в формировании биопленок, было высказано предположение, что они являются важными факторами вирулентности, необходимыми для возникновения и распространения инфекции в организме хозяина. Таким образом, ферменты, участвующие в биосинтезе WTA, могут рассматриваться как хорошие мишени для новых противовирусных агентов, препятствующих патогенному процессу грамположительных микроорганизмов. Одной из возможных мишеней является путь биосинтеза WTA, поскольку штаммы мутантов S.aureus и Bacillus subtilis в WTA не способны колонизировать ткань хозяина и демонстрируют значительно сниженную способность устанавливать инфекцию на животных моделях. [ 7 ]
Разрешенные противовирусные препараты
[ редактировать ]Ранние примеры противовирусного подхода включают главным образом инактивацию бактериальных токсинов с помощью антитоксиновых антител, вводимых пациентам после контакта (серологическая терапия, вызывающая искусственно приобретенную пассивную иммунизацию). Поскольку инактивация токсина во время инфекции оказалась эффективным способом предотвращения или облегчения симптомов острого заболевания, значительный прогресс был достигнут в разработке новых антитоксических моноклональных антител. Поэтому в октябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в июле 2018 года Итальянское агентство по лекарственным средствам (AIFA) одобрили терапевтическое использование моноклонального антитела под названием безлотоксумаб (Зинплава) в качестве лечения, направленного на снижение рецидивов Clostridium difficile инфекции . у пациентов с высоким риском рецидива. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Выявлен фактор вирулентности бактерий два к одному» . физ.орг . Проверено 17 января 2016 г.
- ^ Касциоферро, С., Тоцика, М., и Скиллачи, Д. (2014). Сортаза А: идеальная мишень для разработки противовирусных препаратов. Микробный патогенез, 77, 105–112. doi:10.1016/j.micpath.2014.10.007
- ^ Пинкнер Дж.С., Ремаут Х., Бюэленс Ф., Миллер Э., Аберг В. и др. (2006)Рационально разработанные небольшие соединения ингибируют биогенез ворсинок у уропатогенных бактерий. Proc Natl Acad Sci USA 103: 17897-17902.
- ^ Пятек Р., Залевска-Пьятек Б., Дзержбицка К., Маковец С., Пилипчук Дж. и др. (2013) Пилициды ингибируют биогенез фимбриального полиадгезина из уропатогенной Escherichia coli, поддерживаемый шапероном / помощником FGL. БМК Микробиол 13:131.
- ^ Кашиоферро, С., Раффа, Д., Маджио, Б., Раймонди, М.В., Скиллачи, Д., и Дайдоне, Г. (2015). Ингибиторы сортазы А: последние достижения и перспективы на будущее. Журнал медицинской химии, 58 (23), 9108-9123. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00779
- ^ Чжан Дж. и др., Противоинфекционная терапия низкомолекулярным ингибитором сортазы Staphylococcus aureus, PNAS 16, 2014, 111 (37) 13517-13522.
- ^ Свобода Дж.Г., Кэмпбелл Дж., Мередит Т.К., Уокер С. (2010) Настенная тейхоевая кислота функции, биосинтез и ингибирование. ХимБиоХим 11: 35-45.
- ^ Дики, С.В., Чунг, GYC, Отто, М. Различные лекарства от вредных насекомых: стратегии противовирусной терапии в эпоху устойчивости к антибиотикам. Nature Reviews Drug Discovery 16 (7), 457–471, 2017 г.