Теория иммунной сети
Теория иммунной сети — это теория работы адаптивной иммунной системы , разрабатываемая с 1974 года главным образом Нильсом Йерне. [1] и Джеффри В. Хоффманн . [2] [3] Теория утверждает, что иммунная система представляет собой взаимодействующую сеть лимфоцитов и молекул, имеющих вариабельные (V) области. Эти V-области связываются не только с вещами, чужеродными для позвоночных, но и с другими V-областями внутри системы. Таким образом, иммунная система рассматривается как сеть, компоненты которой связаны друг с другом взаимодействиями ВВ.
Было высказано предположение, что явления, которые теория описывает в терминах сетей, также объясняются теорией клонального отбора . [4] [5]
В сферу применения теории симметричных сетей, разработанной Хоффманом, входят явления толерантности к низким и высоким дозам, о которых впервые сообщил для одного антигена Аврион Митчисон . [6] и подтверждено Джеффри Шелламом и сэром Густавом Носсалем , [7] помощник [8] и подавляющая роль [9] Т-клеток, роль неспецифических вспомогательных клеток в иммунных реакциях, [10] и очень важный феномен под названием IJ. Джерн был удостоен Нобелевской премии по медицине и физиологии в 1984 году отчасти за свою работу в области теории клонального отбора, а также за предложение концепции иммунной сети. [11]
Теория иммунных сетей также вдохновила развитие алгоритмов оптимизации, подобных искусственным нейронным сетям . [12]
Теория симметричной иммунной сети
[ редактировать ]Хайнц Колер участвовал в ранних исследованиях идиотипических сетей и был первым, кто предположил, что взаимодействия идиотипических сетей симметричны. [13] [3] Он разработал подробную теорию иммунной сети, основанную на симметричных стимулирующих, тормозящих и убивающих взаимодействиях. Он предлагает основу для понимания большого количества иммунологических явлений, основанную на небольшом количестве постулатов. Теория предполагает роль В-клеток, вырабатывающих антитела, Т-клеток, регулирующих выработку антител В-клетками, и неспецифических вспомогательных клеток (А-клеток).
Антитела, называемые IgG, имеют две V-области и молекулярную массу 150 000. Центральную роль в теории играют специфические Т-клеточные факторы, которые имеют молекулярную массу около 50 000 и, как предполагается в теории, имеют только одну V-область. [14] [10] [15] Хоффманн предположил, что для краткости специфические Т-клеточные факторы следует называть вкладками. [3] Таблетки способны оказывать мощный подавляющий эффект на выработку антител IgG в ответ на чужеродные вещества (антигены), что было строго продемонстрировано Такемори и Тада. [14] Хоффманн и Горчински воспроизвели эксперимент Такемори и Тада, подтвердив существование специфических факторов Т-клеток. [16] В теории симметричных сетей вкладки способны блокировать V-области, а также играть стимулирующую роль при связывании с рецептором вкладки на А-клетках. Симметричные стимулирующие взаимодействия следуют из постулата о том, что активация В-клеток, Т-клеток и А-клеток включает перекрестное связывание рецепторов.
Теория симметричных сетей была разработана с помощью математического моделирования. Чтобы проявить иммунную память к любой комбинации большого количества различных патогенов, система имеет большое количество стабильных устойчивых состояний. Система также способна переключаться между стационарными состояниями, как это наблюдалось экспериментально. Например, низкие или высокие дозы антигена могут привести к переключению системы в состояние подавления антигена, тогда как промежуточные дозы могут вызвать индукцию иммунитета.
IJ, парадокс IJ и разрешение парадокса IJ
[ редактировать ]Теория объясняет способность Т-клеток выполнять регуляторную роль, помогая и подавляя иммунные реакции. В 1976 году Мерфи и др. и Тада и др. независимо сообщили о явлении у мышей под названием IJ. [17] [18] С точки зрения теории симметричных сетей ИД является одним из важнейших явлений в иммунологии, тогда как для многих иммунологов, не знакомых с деталями теории, ИД «не существует». На практике IJ определяется антителами против IJ, которые вырабатываются при иммунизации мышей определенных штаммов тканями некоторых других штаммов; см. Мерфи и др. и Tada et al., op cit. Эти авторы обнаружили, что IJ картируется внутри главного комплекса гистосовместимости, но не удалось обнаружить ни одного гена в том месте, где IJ был картирован в многочисленных экспериментах. [19] Отсутствие гена(ов) IJ в MHC в том месте, где был картирован IJ, стало известно как «парадокс IJ». Этот парадокс привел к тому, что регуляторные Т-клетки и вкладки, которые экспрессируют детерминанты IJ, вышли из моды вместе с теорией симметричных сетей, которая основана на существовании вкладок. Тем временем, однако, было показано, что парадокс Ай-Джея можно разрешить в контексте теории симметричных сетей. [20]
Разрешение парадокса IJ включает процесс взаимного отбора (или «совместного отбора») регуляторных Т-клеток и Т-хелперов, что означает, что (а) отбираются те регуляторные Т-клетки, которые имеют V-области, комплементарные как можно большему числу хелперов. Т-клетки, насколько это возможно, и (b) Т-хелперные клетки выбираются не только на основе их V-областей, имеющих некоторое сродство к MHC класса II, но также на основе V-областей, имеющих некоторое сродство к выбранным регуляторным Т-клеткам V. регионы. Совместно отобранные хелперные Т-клетки и регуляторные Т-клетки представляют собой взаимно стабилизирующую конструкцию, и для данного генома мыши может существовать более одного такого взаимно стабилизирующего набора. Такое разрешение парадокса Ай-Джея приводит к некоторым проверяемым предсказаниям.
Однако, учитывая важность (ненайденного) определителя IJ для теории, решение парадокса IJ по-прежнему подвергается резкой критике, например, фальсифицируемость .
Актуальность для понимания патогенеза ВИЧ
[ редактировать ]Модель иммунной сети патогенеза ВИЧ была опубликована в 1994 году, постулируя, что ВИЧ-специфические Т-клетки преимущественно инфицированы (Hoffmann, 1994, op cit.). За публикацией этой статьи в 2002 году последовала публикация под названием «ВИЧ преимущественно заражает ВИЧ-специфичные CD4+ Т-клетки». [21]
Согласно теории иммунной сети, основной причиной развития СПИДа после заражения ВИЧ не является прямое убийство инфицированных Т-хелперных клеток вирусом . После заражения ВИЧ, которому удается утвердиться, происходит сложное взаимодействие между вирусом ВИЧ, Т-хелперными клетками, которые он заражает, и регуляторными Т-клетками . [22] Эти три квазивида оказывают избирательное давление друг на друга и совместно развиваются таким образом, что вирусные эпитопы в конечном итоге начинают имитировать V-области основной популяции Т-регуляторных клеток. Как только это произойдет, антитела против ВИЧ смогут связываться и уничтожать большую часть популяции Т-регуляторных клеток хозяина. Это приводит к нарушению регуляции иммунной системы и, в конечном итоге, к другим дальнейшим антисамореакциям, в том числе против популяции Т-хелперных клеток. В этот момент адаптивная иммунная система полностью нарушается и развивается СПИД. Следовательно, в этой модели возникновение СПИДа представляет собой, прежде всего, аутоиммунную реакцию, вызванную перекрестной реакцией анти-ВИЧ-антител с Т-регуляторными клетками. Как только возникнет этот индуцированный аутоиммунитет, удаления самого вируса ВИЧ (например, с помощью ВААРТ ) будет недостаточно для восстановления надлежащей иммунной функции. Совместная эволюция упомянутых выше квазивидов займет различное время в зависимости от начальных условий во время заражения (т.е. эпитопов первой инфекции и устойчивого состояния популяции иммунных клеток хозяина), что объясняет, почему существует переменный период, который сильно различается между отдельными пациентами, между ВИЧ-инфекцией и началом СПИДа. Это также предполагает, что обычные вакцины вряд ли будут успешными, поскольку они не предотвратят аутоиммунную реакцию. Фактически, в некоторых случаях такие вакцины могут принести больше вреда, поскольку, если исходная инфекция происходит из источника со «зрелой» инфекцией, эти вирионы будут иметь высокое сродство к Т-хелперным клеткам против ВИЧ (см. выше) и, таким образом, увеличивать популяция против ВИЧ посредством вакцинации служит только для того, чтобы предоставить вирусу более легкие цели.
Концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунной сети
[ редактировать ]Описана гипотетическая концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунной сети. [23] Концепция вакцины была основана на разрешении парадокса Удена-Казенава сетевой теорией. [24] Это явление не имеет смысла в контексте клональной селекции без учета идиотипических сетевых взаимодействий. Концепция вакцины включала комплексы антитела против ВИЧ и антигена ВИЧ и была разработана для индуцирования выработки широко нейтрализующих антител против ВИЧ. Подходящим антителом против ВИЧ, которое предполагается использовать в этой вакцине, является моноклональное антитело 1F7, которое было обнаружено Сибилой Мюллер и Хайнцем Колером и их коллегами. [25] Это моноклональное антитело связывается со всеми шестью хорошо изученными широко нейтрализующими антителами против ВИЧ. [26]
Более общая вакцина, основанная на теории иммунной сети.
[ редактировать ]Концепция вакцины, основанная на более позднем расширении теории иммунной сети, а также на гораздо большем количестве данных, была описана Реджинальдом Горчински и Джеффри Хоффманном. [27] Вакцина обычно задействует три иммунные системы: A, B и C, которые можно объединить, чтобы создать исключительно сильную иммунную систему у обработанного позвоночного C. На моделях на мышах было показано, что вакцина эффективна в предотвращении воспалительного заболевания кишечника; предупреждение роста опухоли и предупреждение метастазов при трансплантируемом раке молочной железы; и при лечении аллергии. Иммунная система C стимулируется комбинацией анти-B (антигенспецифических) и B анти-анти-B (антидиотипических) антител. Первые стимулируют анти-анти-В-Т-клетки, а вторые стимулируют анти-В-Т-клетки внутри C. Взаимный отбор («совместный отбор») анти-В- и анти-анти-В-Т-клеток переводит систему на новый уровень. стабильное устойчивое состояние, при котором наблюдаются повышенные уровни этих двух популяций Т-клеток. Считают, что необработанное позвоночное животное С с аутоантигенами, обозначенными С, имеет одномерную ось лимфоцитов, которая определяется совместным отбором анти-С и анти-анти-С лимфоцитов. Обработанное позвоночное С имеет двумерную систему лимфоцитов, определяемую совместным отбором анти-С и анти-анти-С лимфоцитов и совместным отбором анти-В и анти-анти-В лимфоцитов. Эксперименты показывают, что двумерная система более устойчива, чем одномерная.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ NK Jerne (1974) К сетевой теории иммунной системы. Энн. Иммунол. (Инст. Пастера) , 125С, 373-389.
- ^ Хоффманн Г.В. (1975). «Сетевая теория иммунной системы». Евро. Дж. Иммунол . 5 (638–647): 638–47. дои : 10.1002/eji.1830050912 . ПМИД 11993326 . S2CID 39404470 .
- ^ Jump up to: а б с Г.В. Хоффманн (2008)Теория иммунной сети. Монография опубликована на сайте www.physical.ubc.ca/~hoffmann/ni.html.
- ^ Варела Ф.Дж., Коутиньо А (май 1991 г.). «Имунные сети второго поколения». Иммунология сегодня . 12 (5): 159–66. дои : 10.1016/S0167-5699(05)80046-5 . ПМИД 1878127 .
- ^ Коутиньо А (июль 1995 г.). «Сетевая теория: 21 год спустя». Скан. Дж. Иммунол . 42 (1): 3–8. дои : 10.1111/j.1365-3083.1995.tb03619.x . ПМИД 7631141 . S2CID 272411 .
- ^ Н. А. Митчисон (1964) Индукция иммунологического паралича в двух зонах дозирования. Учеб. Роял Соц. Лонд. Б161, 275-292
- ^ Шеллам ГР; Носсаль ГЖВ (1968). «Механизм индукции иммунологического паралича. IV. Эффекты сверхмалых доз флагеллина» . Иммунология . 14 (2): 273–284. ПМК 1409291 . ПМИД 5640947 .
- ^ Х. Н. Клэман; Э.А. Шаперон; Триплетт РФ (1966). «Иммунокомпетентность перенесенных комбинаций клеток тимуса и костного мозга» . Дж. Иммунол . 97 (6): 828–832. дои : 10.4049/jimmunol.97.6.828 . ПМИД 5333748 . S2CID 8169656 .
- ^ Тада Т., Такемори Т. (1974). «Избирательная роль лимфоцитов, происходящих из тимуса, в ответе антител. I. Дифференциальное подавляющее действие Т-клеток, примированных носителем, на гаптен-специфические реакции антител IgM и IgG» . Дж. Эксп. Мед . 140 (1): 239–52. дои : 10.1084/jem.140.1.239 . ПМК 2139696 . ПМИД 4134784 .
- ^ Jump up to: а б Эванс Р.; Грант СК; Кокс Х.; Сталь К.; Александр П. (1972). «Лимфоциты, полученные из тимуса, продуцируют иммунологически специфичный фактор вооружения макрофагов» . Дж. Эксп. Мед . 136 (5): 1318–1322. дои : 10.1084/jem.136.5.1318 . ПМК 2139296 . ПМИД 4117192 .
- ^ Нобелевская премия по физиологии и медицине 1984 г.
- ^ например Кампело Ф., Гимарайнш Ф.Г., Игараси Х., Рамирес Х.А., Ногучи С. (2006). «Модифицированный алгоритм иммунной сети для решения мультимодальных электромагнитных проблем». Транзакции IEEE по магнетизму . 42 (4): 1111–1114. Бибкод : 2006ITM....42.1111C . дои : 10.1109/TMAG.2006.871633 . hdl : 2115/8519 . ISSN 0018-9464 . S2CID 13913704 .
- ^ Колер, Х. (1975) Трансплантация. Преподобный, 27, 24.
- ^ Jump up to: а б Такемори Т.; Тада Т. (1975). «Свойства антигенспецифического супрессивного Т-клеточного фактора в регуляции гуморального ответа мыши. I. Активность in vivo и иммунохимическая характеристика» . Дж. Эксп. Мед . 142 (5): 1241–1253. дои : 10.1084/jem.142.5.1241 . ПМК 2189981 . ПМИД 1081576 .
- ^ Нельсон Д.С. (1970). «Исследования цитофильных антител. Сывороточное «антитело» мыши, обладающее сродством к макрофагам и быстрой подвижностью альфа-глобулина». Ауст. Дж. Эксп. Биол. Мед. Наука . 48 (3): 329–341. дои : 10.1038/icb.1970.35 . ПМИД 4194820 .
- ^ Хоффманн, Джеффри В.; Горчинский, Реджинальд М. (2017). «Существуют специфические Т-клеточные факторы» . дои : 10.1101/100024 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Мерфи Д.Б.; Герценберг Л.А.; Герценберг Л.А.; Окумура К.; Макдевитт Х.О. (1976). «Новый субрегион I (IJ), отмеченный локусом (Ia-4), контролирующим поверхностные детерминанты регуляторных Т-лимфоцитов» . Дж. Эксп. Мед . 144 (3): 699–712. дои : 10.1084/jem.144.3.699 . ПМК 2190409 . ПМИД 1085338 .
- ^ Тада Т.; Танигучи М.; Дэвид CS (1976). «Свойства антигенспецифического супрессивного Т-клеточного фактора в регуляции гуморального ответа мыши. IV. Назначение особого субрегиона гена, который кодирует супрессивный Т-клеточный фактор в комплексе гистосовместимости Н-2» . Дж. Эксп. Мед . 144 (3): 713–725. дои : 10.1084/jem.144.3.713 . ПМК 2190403 . ПМИД 1085339 .
- ^ Штейнмец М.; Минард К.; Хорват С.; МакНиколас Дж.; Шрелингер Дж.; Уэйк С.; Лонг Э.; Мах Б.; Худ Л. (1982). «Молекулярная карта области иммунного ответа из комплекса гистосовместимости мыши». Природа . 300 (5887): 35–42. Бибкод : 1982Natur.300...35S . дои : 10.1038/300035a0 . ПМИД 6290895 . S2CID 4345321 .
- ^ Хоффманн, GW (1994). «Совместный отбор в теории иммунной сети и патогенезе СПИДа». Иммунол. Клеточная Биол . 72 (4): 338–346. дои : 10.1038/icb.1994.51 . ПМИД 7806268 . S2CID 8655173 .
- ^ Дуек, округ Колумбия, Дж. М. Бренчли, М. Р. Беттс, Д. Р. Амброзак, Б. Дж. Хилл, Ю. Окамото, Дж. П. Касацца, Дж. Куруппу, К. Канстман, С. Волински, З. Гроссман, М. Дайбул, А. Оксениус, Д. А. Прайс, М. Коннорс и Р.А. Куп. (2002) Природа 417, 95-98.
- ^ Г.В. Хоффманн, Теория иммунной сети, Глава 16.
- ^ Хоффманн Г.В.; Мюллер С.; Колер Х. (2012). «На пути к вакцине против ВИЧ, основанной на теории иммунной сети». Современные тенденции в иммунологии . 13 : 69–79.
- ^ Ван Х.; Мюллер С.; Золла-Пазна С.; Колер Х. (1992). «Человеческие моноклональные и поликлональные антитела против вируса иммунодефицита человека-1 имеют общую клонотипическую специфичность». Евро. Дж. Иммунол . 22 (7): 1749–1755. дои : 10.1002/eji.1830220713 . ПМИД 1378015 . S2CID 35602718 .
- ^ Парсонс М.С.; Руло Д.; Рути Дж.П.; Леблан Р.; Грант, доктор медицинских наук; Бернар Н.Ф. (2011). «Выбор человеческих широко нейтрализующих антител против ВИЧ происходит в контексте замороженного 1F7-идиотипического репертуара». СПИД . 25 (10): 1249–64. doi : 10.1097/qad.0b013e328347f9fa . ПМИД 21516028 . S2CID 10430258 .
- ^ Реджинальд Горчински; Джеффри Хоффманн (2017). «На пути к новому виду вакцины: логическое продолжение теории симметричной иммунной сети» . Интерактивный журнал медицинских исследований . 6 (2): e8. дои : 10.2196/ijmr.7612 . ПМК 5517819 . ПМИД 28679488 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Г.В. Хоффманн (2010). «Улучшенная версия теории симметричной иммунной сети». arXiv : 1004.5107 [ nlin.AO ].
- Паризи Дж. (1990). «Простая модель иммунной сети» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (1): 429–433. Бибкод : 1990PNAS...87..429P . дои : 10.1073/pnas.87.1.429 . ПМЦ 53277 . ПМИД 2296597 .
- А. Остерхаус; Ф. Уйтдехааг, ред. (1990). Идиотипические сети в биологии и медицине . Elsevier Science Publishers BV с. 310. ИСБН 978-0-444-81343-5 .
- Коэн, И. Бернард; Атлан, Анри; Коэн, Ирун Р. (1989). Теории иммунных сетей . Берлин: Springer-Verlag. ISBN 978-0-387-51678-3 .