Внутренняя помощь

Интраструктурная помощь (ISH) - это то, где T и B -клетки сотрудничают, чтобы помочь или подавлять ген иммунного ответа. ISH доказал эффективность для лечения гриппа , , связанный с бешенством Лиссавирус , гепатит В , и вирус ВИЧ. Этот процесс использовался в 1979 году для наблюдения того, что Т -клетки, специфичные для вируса гриппа, могут способствовать стимуляции гемагглютининовых специфических В -клеток и вызывают эффективный гуморальный иммунный ответ. Позже он был применен к лиссавирусу и было показано, что он защищал еноты от Lethal Challenge . Принцип ISH особенно полезен, потому что относительно неизменные структурные антигены могут быть использованы для праймирования Т-клеток, чтобы вызвать гуморальный иммунный ответ против различных поверхностных антигенов. Таким образом, подход также хорошо перенесен на лечение гепатита В и ВИЧ.

Фон

Одним из подходов к защитной вакцине ВИЧ-1 является широко нейтрализующим антителам . Эти антитела обнаружены у 10-25 % пациентов с ВИЧ-1. Немногие из этих (во всем мире 0,8% положительных людей ВИЧ-1) способны подавлять виремию до уровня, который ниже уровней обнаружения и является так называемым «элитными контролерами» или «долгосрочными некомпрессорами». Большинство проведенных испытаний против вакцины не могли вызвать защитные нейтрализующие антитела; Несмотря на то, что наблюдались некоторые защитные эффекты поли-функциональных антител. Эти FC-зависимые эффекты, по-видимому, играют важную роль в контроле заболевания, как показано экспериментом по нечеловеческому приматам (NHP). Напротив, результаты стадильного исследования на основе аденовируса свидетельствуют о более высокой восприимчивости из-за высоких уровней нететрализующих поли-функциональных антител и пролиферации Т-клеток вспомогательной, вызванной вакцинацией. В мышиных моделях антитела из подкласса IgG1, которые были в основном индуцированы вакцинацией, имели относительно низкую функциональность. Следовательно, одной целью является повышение качества иммунного ответа за счет индукции классов поли-функциональных антител, например, IgG2A. Однако, согласно результатам исследований на животных, цитотоксические Т -клетки, по -видимому, являются обязательными для защитной вакцины. Хотя это не было обнаружено в испытаниях человека, проводимых на сегодняшний день, предполагается, что снижение вирусных нагрузок на раннем этапе после инфекции может быть достигнуто. Таким образом, текущая цель состоит в том, чтобы избежать неконтролируемой пролиферации Т-клеток и модулировать гуморальный иммунный ответ в направлении высокоэффективных поли-функциональных моноклональных антител.

Иш при лечении ВИЧ

Этот подход вакцинации направлен на то, чтобы вызвать защитный гуморальный, а также клеточный иммунный ответ с помощью двухэтапной схемы иммунизации. Первый шаг основан на векторе вакцины ДНК, чтобы получить Т -клетки. В случае ВИЧ Т-клетки, специфичные для группового антигена (GAG), стимулируются. Для второго этапа вакцинируется составление нано-частиц или вирусных частиц. Эти частицы содержат GAG-белок и поверхностный белок ВИЧ-ENV. Эти частицы могут быть распознаны B-клетками и впоследствии быть интернализованы, обработаны и представлены на клеточной поверхности на MHC-II, в сочетании с Primed Gag-специфическими Т-клетками. Было показано, что это приводит к сильной активации В-клеток и, в конечном счете, к производству энгвизических антител активированными В-клетками. В исследованиях ВИЧ было показано, что этот метод усиливает специфический гуморальный иммунный ответ и в то же время избегает избыточной активации клеточного иммунного ответа, который в противном случае мог бы вызвать прогрессирование заболевания. Время примирование Т -клеток для GAG уменьшает изменение вирусной ENV из -за отсутствия ENV -специфических Т -клеток между праймированием и второй вакцинацией. Это снижает шансы на развитие вариантов побега до развития иммунизации.

Текущее исследование по ВИЧ

Одним из ключевых аспектов здесь является точная модуляция иммунного ответа при активации. Это подразумевает хорошее количество и качество индуцированных антител, но низкий уровень стимуляции Т -клеток, чтобы избежать вышеупомянутого повышенной восприимчивости и прогрессирования заболевания. Первые эксперименты in vitro и иммунизации, проведенные с вирусом иммунодефицита об одномине (SIV), показали 10-50-кратное увеличение ENV-специфических антител обработанных мышей по сравнению с экзосомными вакцинированными. и был также проверен на ВИЧ в модели мыши с помощью приемных экспериментов по переносу. Эксперименты по нечеловеческому приматам также указывают на увеличение экологических титров при предварительной иммунизации GAG. Вероятно, что эти результаты передаются людям, поскольку пациенты с ВИЧ-1 с нейтрализующими антителами были показаны, обладают повышенным количеством Gag-специфических Т-клеток, но временными сопоставимыми уровнями специфических Т-клеток Env GP120. Это указывает на вклад интраструктурной помощи в способность нейтрализации.