Мембранно-опосредованная анестезия

Мембранно-опосредованная анестезия или анестезия (Великобритания) представляет собой механизм действия , при котором анестетик оказывает свое действие через липидную мембрану. Установленный механизм существует как для общих, так и для местных анестетиков. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Сайт связывания анестетика находится внутри упорядоченных липидов, и связывание нарушает функцию упорядоченного липида. См. «Теории общего анестетического действия» для более широкого обсуждения чисто теоретических механизмов.

Общие анестетики

Ингаляционные анестетики проникают в мембрану и нарушают функцию упорядоченных липидов. ^{[ 3 ]} Мембраны, как и белки, состоят из упорядоченных и неупорядоченных участков. ^{[ 4 ]} Упорядоченная область мембраны содержит сайт связывания пальмитата , который обеспечивает ассоциацию пальмитоилированных белков с кластерами липидов GM1 (иногда называемыми липидными рафтами). Связывание пальмитата с липидными рафтами регулирует сродство большинства белков к липидным рафтам. ^{[ 5 ]}

Анестетик (оранжевый) конкурирует с пальмитатами (синий) пальмитоилированного белка (зеленый). Смещение белка из упорядоченных липидов в мембране (серый цвет) повышает чувствительность белка к анестетику. Пальмитатный сайт селективен и имеет структуру, аналогичную белку, несмотря на то, что состоит из липидов.

Ингаляционные анестетики проникают в липидную мембрану и нарушают связывание пальмитата с липидами GM1 (см. рисунок). Анестетик неспецифически связывается с определенным пальмитатным участком. Кластеры липидов GM1 сохраняются, но теряют способность связывать пальмитоилированные белки. ^{[ 6 ]}

ПЛД2

Фосфолипаза D2 (PLD2) представляет собой пальмитоилированный белок, который активируется презентацией субстрата . ^{[ 7 ]} Анестетики заставляют PLD2 перемещаться из липидов GM1, где у него нет доступа к своему субстрату, к домену PIP2 , который имеет обильный субстрат PLD2. ^{[ 8 ]} Животные с генетически истощенным PLD2 были значительно резистентны к анестетикам. Анестетики ксенон, хлороформ, изофлуоран и пропофол активируют PLD в культивируемых клетках.

ТРЕК-1

Связанный с Twik калиевый канал ( TREK-1 ) локализуется в упорядоченных липидах посредством взаимодействия с PLD2. Вытеснение комплекса из липидов GM1 приводит к перемещению комплекса в кластеры. Продукт PLD2, фосфатидная кислота (PA), напрямую активирует TREK-1. ^{[ 9 ]} Было показано, что анестезиологическая чувствительность TREK-1 осуществляется через PLD2, и эта чувствительность может передаваться в TRAAK, канал, в противном случае нечувствительный к анестезии. ^{[ 10 ]}

ДЕВОЧКА

Мембранно-опосредованный механизм все еще исследуется. Тем не менее, гамма-субъединица GABAAR пальмитоилирована, а альфа-субъединица связывается с PIP2. Когда агонист ГАМК связывается с ГАМКАР, он вызывает транслокацию в тонкие липиды рядом с PIP2. ^{[ 11 ]} Таким образом , анестезирующее нарушение локализации, опосредованной пальмитатом, должно привести к тому, что канал будет двигаться так же, как и агонист, но это еще не подтверждено.

Эндоцитоз

Эндоцитоз помогает регулировать время пребывания ионного канала на поверхности мембраны. Липиды GM1 являются местом эндоцитоза. Анестетики гидроксихлорохин, тетракаин и лидокаин блокировали вход пальмитоилированного белка в эндоцитозный путь. ^{[ 12 ]} Блокируя доступ к липидам GM1, анестетики блокируют доступ к эндоцитозу посредством мембранно-опосредованного механизма.

Местные анестетики

Местные анестетики нарушают упорядоченные липидные домены, и это может привести к тому, что PLD2 покинет липидный рафт. ^{[ 13 ]} Они также нарушают взаимодействие белков с PIP2. ^{[ 14 ]}

История

Более 100 лет назад была предложена объединяющая теория анестезии, основанная на коэффициенте распределения масла. В 70-х годах эта концепция была распространена на нарушение распределения липидов. ^{[ 15 ]} Само разделение является неотъемлемой частью формирования упорядоченных доменов в мембране, и предложенный механизм очень близок к современному представлению, но само разделение не является целью анестетиков. В клинической концентрации анестетики не ингибируют распределение липидов. ^{[ 16 ]} Скорее они нарушают порядок внутри перегородки и/или конкурируют за сайт связывания пальмитата. Тем не менее, некоторые ранние концептуальные идеи о том, как нарушение распределения липидов может повлиять на ионные каналы, заслуживают внимания.

Ссылки

^ Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .
^ Пол, Массачусетс; Чунг, Х.В.; Петерсен, Э.Н.; Хансен, С.Б. (октябрь 2019 г.). «Полимодальный механизм ингибирования K+-канала, связанного с TWIK, местным анестетиком» . Анестезия и анальгезия . 129 (4): 973–982. дои : 10.1213/ANE.0000000000004216 . ПМИД 31124840 . S2CID 163166750 .
^ Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .
^ Сезгин Е; Левенталь, Я; Мэр, С; Эггелинг, К. (июнь 2017 г.). «Тайна мембранной организации: состав, регуляция и роль липидных рафтов» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 18 (6): 361–374. дои : 10.1038/номер.2017.16 . ПМК 5500228 . ПМИД 28356571 .
^ Левенталь, Я; Лингвуд, Д; Гжибек, М; Джошкун, У; Саймонс, К. (21 декабря 2010 г.). «Пальмитоилирование регулирует сродство рафта к большинству интегральных белков рафта» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22050–4. Бибкод : 2010PNAS..10722050L . дои : 10.1073/pnas.1016184107 . ПМК 3009825 . ПМИД 21131568 .
^ Петерсен, Э.Н.; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (1 января 2020 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . ПМК 6907892 . ПМИД 31672538 .
^ Петерсен, Э.Н.; Чунг, Х.В.; Наебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором фосфолипазы D». Природные коммуникации . 7 : 13873. Бибкод : 2016NatCo...713873P . дои : 10.1038/ncomms13873 . ПМК 5171650 . ПМИД 27976674 .
^ Петерсен, Э.Н.; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (1 января 2020 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . ПМК 6907892 . ПМИД 31672538 .
^ Комольо, Ю; Левитц, Дж; Кинцлер, Массачусетс; Лесаж, Ф; Исаков, EY; Сандоз, Г. (16 сентября 2014 г.). «Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и локального производства фосфатидной кислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (37): 13547–52. Бибкод : 2014PNAS..11113547C . дои : 10.1073/pnas.1407160111 . ПМК 4169921 . ПМИД 25197053 .
^ Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .
^ Юань, Цзысюань; Павел, Махмуд Ариф; Хансен, Скотт Б. (29 апреля 2024 г.). «ГАМК и астроцитарный холестерин определяют липидную среду ГАМК АР в культивируемых корковых нейронах» . дои : 10.1101/2024.04.26.591395 . ПМК 11092523 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж.А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих» . Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8 . ПМЦ 9472185 . ПМИД 36104427 .
^ Пол, Массачусетс; Чунг, Х.В.; Петерсен, Э.Н.; Хансен, С.Б. (октябрь 2019 г.). «Полимодальный механизм ингибирования K+-канала, связанного с TWIK, местным анестетиком» . Анестезия и анальгезия . 129 (4): 973–982. дои : 10.1213/ANE.0000000000004216 . ПМИД 31124840 . S2CID 163166750 .
^ Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж.А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих» . Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8 . ПМЦ 9472185 . ПМИД 36104427 .
^ Труделл, младший (январь 1977 г.). «Единая теория анестезии, основанная на латеральном разделении фаз в нервных оболочках» . Анестезиология . 46 (1): 5–10. дои : 10.1097/00000542-197701000-00003 . ПМИД 12686 . S2CID 24107213 .
^ Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .

[1] Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .

[2] Пол, Массачусетс; Чунг, Х.В.; Петерсен, Э.Н.; Хансен, С.Б. (октябрь 2019 г.). «Полимодальный механизм ингибирования K+-канала, связанного с TWIK, местным анестетиком» . Анестезия и анальгезия . 129 (4): 973–982. дои : 10.1213/ANE.0000000000004216 . ПМИД 31124840 . S2CID 163166750 .

[3] Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .

[4] Сезгин Е; Левенталь, Я; Мэр, С; Эггелинг, К. (июнь 2017 г.). «Тайна мембранной организации: состав, регуляция и роль липидных рафтов» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 18 (6): 361–374. дои : 10.1038/номер.2017.16 . ПМК 5500228 . ПМИД 28356571 .

[5] Левенталь, Я; Лингвуд, Д; Гжибек, М; Джошкун, У; Саймонс, К. (21 декабря 2010 г.). «Пальмитоилирование регулирует сродство рафта к большинству интегральных белков рафта» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22050–4. Бибкод : 2010PNAS..10722050L . дои : 10.1073/pnas.1016184107 . ПМК 3009825 . ПМИД 21131568 .

[6] Петерсен, Э.Н.; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (1 января 2020 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . ПМК 6907892 . ПМИД 31672538 .

[7] Петерсен, Э.Н.; Чунг, Х.В.; Наебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором фосфолипазы D». Природные коммуникации . 7 : 13873. Бибкод : 2016NatCo...713873P . дои : 10.1038/ncomms13873 . ПМК 5171650 . ПМИД 27976674 .

[8] Петерсен, Э.Н.; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (1 января 2020 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . ПМК 6907892 . ПМИД 31672538 .

[9] Комольо, Ю; Левитц, Дж; Кинцлер, Массачусетс; Лесаж, Ф; Исаков, EY; Сандоз, Г. (16 сентября 2014 г.). «Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и локального производства фосфатидной кислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (37): 13547–52. Бибкод : 2014PNAS..11113547C . дои : 10.1073/pnas.1407160111 . ПМК 4169921 . ПМИД 25197053 .

[10] Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .

[11] Юань, Цзысюань; Павел, Махмуд Ариф; Хансен, Скотт Б. (29 апреля 2024 г.). «ГАМК и астроцитарный холестерин определяют липидную среду ГАМК АР в культивируемых корковых нейронах» . дои : 10.1101/2024.04.26.591395 . ПМК 11092523 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[12] Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж.А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих» . Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8 . ПМЦ 9472185 . ПМИД 36104427 .

[13] Пол, Массачусетс; Чунг, Х.В.; Петерсен, Э.Н.; Хансен, С.Б. (октябрь 2019 г.). «Полимодальный механизм ингибирования K+-канала, связанного с TWIK, местным анестетиком» . Анестезия и анальгезия . 129 (4): 973–982. дои : 10.1213/ANE.0000000000004216 . ПМИД 31124840 . S2CID 163166750 .

[14] Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж.А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих» . Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8 . ПМЦ 9472185 . ПМИД 36104427 .

[15] Труделл, младший (январь 1977 г.). «Единая теория анестезии, основанная на латеральном разделении фаз в нервных оболочках» . Анестезиология . 46 (1): 5–10. дои : 10.1097/00000542-197701000-00003 . ПМИД 12686 . S2CID 24107213 .

[16] Павел, М.А.; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P . дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД 32467161 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]