Пальмитоилирование
Пальмитоилирование — это ковалентное присоединение жирных кислот , таких как пальмитиновая кислота , к цистеину ( S -пальмитоилирование) и реже к серину и треонину ( O -пальмитоилирование) остаткам белков, которые обычно являются мембранными белками. [2] Точная функция пальмитоилирования зависит от конкретного рассматриваемого белка. Пальмитоилирование усиливает гидрофобность белков и способствует их мембранной ассоциации. Пальмитоилирование также, по-видимому, играет значительную роль в субклеточном транспорте белков между отсеками мембраны. [3] а также в модуляции белок-белковых взаимодействий . [4] В отличие от пренилирования и миристоилирования , пальмитоилирование обычно обратимо (поскольку связь между пальмитиновой кислотой и белком часто представляет собой тиоэфирную связь). Обратная реакция в клетках млекопитающих катализируется ацилпротеинтиоэстеразами (АПТ) в цитозоле и пальмитоилпротеинтиоэстеразами в лизосомах . Поскольку пальмитоилирование представляет собой динамический посттрансляционный процесс, считается, что он используется клеткой для изменения субклеточной локализации, белок-белковых взаимодействий или связывающей способности белка.
Примером белка, который подвергается пальмитоилированию, является гемагглютинин , мембранный гликопротеин, используемый гриппом для прикрепления к рецепторам клетки-хозяина. [5] циклы пальмитоилирования широкого спектра ферментов За последние несколько лет были охарактеризованы , включая H-Ras , Gsα , β2-адренергический рецептор и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). При передаче сигнала через G-белок пальмитоилирование субъединицы α, пренилирование субъединицы γ и миристоилирование участвуют в прикреплении G-белка к внутренней поверхности плазматической мембраны, чтобы G-белок мог взаимодействовать со своим рецептором. [6]
Механизм
[ редактировать ]S-пальмитоилирование обычно осуществляется белками с доменом DHHC . Исключения существуют для неферментативных реакций. Ацилпротеинтиоэстераза (АПТ) катализирует обратную реакцию. [7] Другие ацильные группы, такие как стеарат (C18:0) или олеат (C18:1), также часто принимаются, особенно в растительных и вирусных белках, что делает S-ацилирование более полезным названием. [8] [9]
Несколько структур домена DHHC были определены с помощью рентгеновской кристаллографии . Он содержит линейно расположенную каталитическую триаду Asp153, His154 и Cys156. Он работает по механизму пинг-понга , где цистеин атакует ацил-КоА с образованием S-ацилированного DHHC, а затем ацильная группа переносится на субстрат. Ферменты DHHR существуют, и вместо этого они (как и некоторые ферменты DHHC) могут использовать тройной комплексный механизм. [10]
Ингибитором S-пальмитоилирования с помощью DHHC является 2-бромпальмитат (2-BP). 2-BP является неспецифическим ингибитором, который также останавливает многие другие ферменты, перерабатывающие липиды. [7]
пальмитойлом
[ редактировать ]Метаанализ млекопитающих сборник примерно 2000 15 исследований позволил составить пальмитоилированных белков . Наибольшая связь пальмитойлома связана с раком и расстройствами нервной системы . Примерно 40% синаптических белков обнаружено в пальмитойломе. [11]
Биологическая функция
[ редактировать ]Презентация подложки
[ редактировать ]Пальмитоилирование опосредует сродство белка к липидным рафтам и облегчает кластеризацию белков. [12] Кластеризация может увеличить близость двух молекул. Альтернативно, кластеризация может изолировать белок от субстрата. Например, пальмитоилирование фосфолипазы D (PLD) отделяет фермент от его субстрата фосфатидилхолина. Когда уровни холестерина снижаются или уровни PIP2 увеличиваются, локализация, опосредованная пальмитатом, нарушается, фермент перемещается к PIP2, где он встречает свой субстрат и становится активным за счет презентации субстрата . [13] [14] [15]
Общая анестезия
[ редактировать ]Пальмитоилирование необходимо для инактивации анестезии, вызывающей калиевые каналы, и локализации ГАМКАР в синапсах. Анестетики конкурируют с пальмитатом в упорядоченных липидах, и это высвобождение приводит к возникновению компонента мембрано-опосредованной анестезии . Например, канал анестезии TREK-1 активируется за счет вытеснения анестетика из липидов GM1. [16] Сайт пальмитоилирования специфичен для пальмитата по сравнению с пренилированием, однако анестетики, по-видимому, конкурируют неспецифически. Эта неселективная конкуренция анестетика с пальмитатом, вероятно, приводит к корреляции Майера-Овертона .
Образование синапсов
[ редактировать ]Ученые оценили важность прикрепления длинных гидрофобных цепей к конкретным белкам в сигнальных путях клеток. Хорошим примером его значения является кластеризация белков в синапсе. Основным медиатором кластеризации белков в синапсе является белок постсинаптической плотности (95 кДа) PSD-95 . Когда этот белок пальмитоилирован, он ограничивается мембраной. Это ограничение мембраны позволяет ему связываться и кластеризовать ионные каналы в постсинаптической мембране. Кроме того, в пресинаптическом нейроне пальмитоилирование SNAP-25 направляет его на разделение в клеточной мембране. [17] и позволяет комплексу SNARE диссоциировать во время слияния пузырьков. Это обеспечивает роль пальмитоилирования в регуляции высвобождения нейромедиаторов . [18]
Пальмитоилирование дельта-катенина , по-видимому, координирует зависимые от активности изменения в молекулах синаптической адгезии, структуре синапсов и локализации рецепторов, которые участвуют в формировании памяти. [19]
пальмитоилирование гефирина Сообщалось, что влияет на ГАМКергические синапсы. [1]
См. также
[ редактировать ]- Домен DHHC
- Миристоилирование
- Миелиновый протеолипидный белок
- Пальмитолеоилирование
- Пренилирование
- Мембранно-опосредованная анестезия
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Деянович Б., Земтнер М., Эберт С., Ламкемейер Т., Нойзер Ф., Люшер Б., Мейер Дж.К., Шварц Г. (июль 2014 г.). «Пальмитоилирование гефирина контролирует кластеризацию рецепторов и пластичность ГАМКергических синапсов» . ПЛОС Биология . 12 (7): e1001908. дои : 10.1371/journal.pbio.1001908 . ПМК 4099074 . ПМИД 25025157 .
- ^ Линдер, М.Э., «Обратимая модификация белков с помощью жирных кислот, связанных с тиоэфирными связями», Липидация белков , Ф. Таманой и Д.С. Сигман, ред., стр. 215-40 (Сан-Диего, Калифорния: Academic Press, 2000).
- ^ Рокс О, Пейкер А, Камс М, Вервир П.Дж., Кернер С., Люмбьеррес М., Кульманн Дж., Вальдманн Х., Виттингхофер А., Бастиенс П.И. (2005). «Цикл ацилирования регулирует локализацию и активность пальмитоилированных изоформ Ras». Наука . 307 (5716): 1746–1752. Бибкод : 2005Sci...307.1746R . дои : 10.1126/science.1105654 . ПМИД 15705808 . S2CID 12408991 .
- ^ Басу, Дж., «Пальмитоилирование белков и динамическая модуляция функции белка», Current Science , Vol. 87, № 2, стр. 212–17 (25 июля 2004 г.), http://www.ias.ac.in/currsci/jul252004/contents.htm
- ^ Палезе, Питер; Гарсиа-Састре, Адольфо (1999). «ВИРУСЫ ГРИППА (ORTHOMYXOVIRIDAE) | Молекулярная биология» . Энциклопедия вирусологии . стр. 830–836. дои : 10.1006/rwvi.1999.0157 . ISBN 9780122270307 . Архивировано из оригинала 12 сентября 2012 г.
- ^ Уолл, Массачусетс; Коулман, Делавэр; Ли, Э; Иньигес-Луи, Х.А.; Познер, бакалавр; Гилман, АГ; Спранг, СР (15 декабря 1995 г.). «Структура гетеротримера G-белка Gi альфа 1 бета 1 гамма 2» . Клетка . 83 (6): 1047–58. дои : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . ПМИД 8521505 .
- ^ Перейти обратно: а б Ланьон-Хогг Т., Фаронато М., Серва Р.А. и Тейт Э.В. (2017). Динамическое ацилирование белков: новые субстраты, механизмы и мишени лекарств. Тенденции биохимических наук, 42 (7), 566–581. doi:10.1016/j.tibs.2017.04.004
- ^ Ли, Ю; Ци, Б (2017). «Прогресс в понимании S-ацилирования белка: перспективы у растений» . Границы в науке о растениях . 8 : 346. дои : 10.3389/fpls.2017.00346 . ПМЦ 5364179 . ПМИД 28392791 .
- ^ «Протеолипиды — белки, модифицированные путем ковалентного присоединения к липидам — N-миристоилированные, S-пальмитоилированные, пренилированные белки, грелин, белки ежа» . www.lipidmaps.org.co.uk . Проверено 19 июля 2021 г.
- ^ Рана, MS; Ли, CJ; Банерджи, А. (28 февраля 2019 г.). «Молекулярный механизм протеинацилтрансфераз DHHC». Труды Биохимического общества . 47 (1): 157–167. дои : 10.1042/BST20180429 . ПМИД 30559274 . S2CID 56175691 .
- ^ Сандерс С.С., Мартин Д.Д., Батланд С.Л., Лавалле-Адам М., Кальцолари Д., Кей С., Йейтс-младший, Хайден М.Р. (август 2015 г.). «Курирование пальмитоилома млекопитающих указывает на решающую роль пальмитоилирования при заболеваниях и расстройствах нервной системы и раке» . PLOS Вычислительная биология . 11 (8): e1004405. Бибкод : 2015PLSCB..11E4405S . дои : 10.1371/journal.pcbi.1004405 . ПМЦ 4537140 . ПМИД 26275289 .
- ^ Левенталь, И.; Лингвуд, Д.; Гжибек, М.; Джошкун, У.; Саймонс, К. (3 декабря 2010 г.). «Пальмитоилирование регулирует сродство рафта к большинству интегральных белков рафта» . Труды Национальной академии наук . 107 (51): 22050–22054. Бибкод : 2010PNAS..10722050L . дои : 10.1073/pnas.1016184107 . ПМК 3009825 . ПМИД 21131568 .
- ^ Петерсен, Э.Н.; Чунг, Х.В.; Наебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором фосфолипазы D». Природные коммуникации . 7 : 13873. Бибкод : 2016NatCo...713873P . дои : 10.1038/ncomms13873 . ПМК 5171650 . ПМИД 27976674 .
- ^ Робинсон, CV; Рохач, Т; Хансен, SB (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наномасштабной липидной регуляции ионных каналов» . Тенденции биохимических наук . 44 (9): 795–806. дои : 10.1016/j.tibs.2019.04.001 . ПМК 6729126 . ПМИД 31060927 .
- ^ Петерсен, Э.Н.; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (28 октября 2019 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . ПМК 6907892 . ПМИД 31672538 .
- ^ Павел, Махмуд Ариф; Петерсен, Э. Николас; Ван, Хао; Лернер, Ричард А.; Хансен, Скотт Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии» . Труды Национальной академии наук . 117 (24): 13757–13766. дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 .
- ^ Гривз, Дженнифер (март 2011 г.). «Дифференциальное пальмитоилирование регулирует внутриклеточное формирование паттерна SNAP25» . Журнал клеточной науки . 124 (8): 1351–1360. дои : 10.1242/jcs.079095 . ПМК 3065388 . ПМИД 21429935 .
- ^ «Молекулярные механизмы синаптогенеза». Под редакцией Александра Дитятева и Алаа Эль-Хусейни. Спрингер: Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. 2006. с. 72-75
- ^ Бриджиди Г.С., Сан Ю., Беккано-Келли Д., Питман К., Джобассер М., Боргланд С.Л., Милнервуд А.Дж., Бамджи С.С. (23 января 2014 г.). «Пальмитоилирование дельта-катенина с помощью DHHC5 опосредует пластичность синапсов, индуцированную активностью» . Природная неврология . 17 (4): 522–532. дои : 10.1038/nn.3657 . ПМК 5025286 . ПМИД 24562000 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Смотрис Дж., Линдер А. (2004). «Пальмитоилирование внутриклеточных сигнальных белков: регуляция и функция». Анну Рев Биохим . 73 : 559–87. doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073954 . ПМИД 15189153 .
- Реш, М. (2006) «Пальмитоилирование лигандов, рецепторов и внутриклеточных сигнальных молекул» . Научный СТК. 359 31 октября.
- Линдер М., Дешен Р. (2007). «Пальмитоилирование: контроль стабильности и движения белка». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 8 (1): 74–84. дои : 10.1038/nrm2084 . ПМИД 17183362 . S2CID 26339042 .