Ацил-протеинтиоэстераза
 Кристаллическая структура человеческого APT1, код PDB 1fj2 . Альфа-спирали показаны красным, бета-цепи — золотом, остатки каталитического центра — черным. Два разных мономера димера заштрихованы зеленым и коричневым цветом. | |||
| Идентификаторы | |||
|---|---|---|---|
| Символ | Ацилпротеинтиоэстеразы (АПТ) | ||
| Пфам | PF02230 | ||
| ИнтерПро | ИПР029058 | ||
| |||
Ацилпротеинтиоэстеразы – это ферменты , расщепляющие липидные модификации белков, расположенные на серы атоме остатков цистеина , связанных тиоэфирной связью. [ 1 ] Ацилпротеинтиоэстеразы являются частью суперсемейства белков α/β-гидролаз и имеют консервативную каталитическую триаду . [ 2 ] По этой причине ацилпротеинтиоэстеразы также способны гидролизовать кислородом , связанные с сложноэфирные связи .
Функция
[ редактировать ]Ацилпротеинтиоэстеразы участвуют в депальмитоилировании белков, то есть отщепляют пальмитоильные модификации цистеиновых остатков белков. Клеточные мишени включают тримерные белки G-альфа , [ 3 ] ионные каналы [ 4 ] и ГАП-43 . [ 5 ] Более того, человеческие ацилпротеинтиоэстеразы 1 и 2 были идентифицированы как основные компоненты, контролирующие цикл пальмитоилирования онкогена Ras . [ 6 ] [ 7 ] Депальмитоилирование Ras ацил-протеинтиоэстеразами потенциально снижает сродство Ras к эндомембранам , позволяя ему снова пальмитоилироваться в аппарате Гольджи и направляться к плазматической мембране . Таким образом, считается, что ацилпротеинтиоэстеразы корректируют потенциальную неправильную локализацию Ras.
Известные ферменты
[ редактировать ]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
В настоящее время полностью подтвержденными ацилпротеинтиоэстеразами человека являются APT1. [ 8 ] и АПТ2 [ 9 ] которые имеют 66% гомологию последовательностей . [ 10 ] Кроме того, сообщалось о нескольких предполагаемых ацилпротеинтиоэстеразах, включая семейство ферментов ABHD17 . [ 11 ] [ 12 ] В лизосоме PPT1 семейства пальмитоилпротеинтиоэстеразы обладает ферментативной активностью, сходной с ацилпротеинтиоэстеразами.
Структура
[ редактировать ]
Ацилпротеинтиоэстеразы имеют 3 основных структурных компонента , которые определяют функцию белка и процессинг субстрата : 1. Консервативная классическая каталитическая триада , разрушающая сложноэфирные и тиоэфирные связи; [ 2 ] 2. Длинный туннель гидрофобного субстрата для размещения пальмитоильного фрагмента, как это идентифицировано в кристаллических структурах ацилпротеинтиоэстеразы 1 человека, [ 2 ] ацил-протеинтиоэстераза человека 2 [ 13 ] и Zea mays ацилпротеинтиоэстераза 2; [ 14 ] 3. Крышка- петля , закрывающая каталитический участок фермента , очень гибкая и является основным фактором, определяющим скорость высвобождения продукта . [ 14 ]
Торможение
[ редактировать ]Участие в контроле локализации онкогена Ras сделало ацилпротеинтиоэстеразу потенциальной рака мишенью для лечения . [ 15 ] Считается, что ингибирование ацилпротеинтиоэстеразы увеличивает неправильную локализацию Ras на клеточных мембранах , что в конечном итоге приводит к коллапсу цикла Ras. Ингибиторы ацилпротеинтиоэстеразы специфически воздействуют на туннель гидрофобного субстрата. [ 16 ] [ 13 ] каталитический сайт серин [ 17 ] или оба. [ 18 ]
Исследовать
[ редактировать ]Современные подходы к изучению биологической активности ацил-протеинтиоэстераз включают протеомику , мониторинг движения микроинъецированных флуоресцентных субстратов, [ 19 ] [ 7 ] использование проницаемых для клеток миметиков субстрата, [ 20 ] и проницаемые для клеток флуоресцентные химические инструменты с малыми молекулами. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Зейдман Р., Джексон К.С., Маги А.И. (январь 2009 г.). «Протеинацилтиоэстеразы (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 26 (1): 32–41. дои : 10.1080/09687680802629329 . hdl : 10044/1/1452 . ПМИД 19115143 . S2CID 10591154 .
- ^ Перейти обратно: а б с Деведжиев Ю., Даутер З., Кузнецов С.Р., Джонс Т.Л., Деревенда З.С. (ноябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура ацилпротеинтиоэстеразы I человека на основе одного набора рентгеновских данных до 1,5 А» . Структура . 8 (11): 1137–46. дои : 10.1016/s0969-2126(00)00529-3 . ПМИД 11080636 .
- ^ Ван А., Ян Х.К., Фридман П., Джонсон К.А., Деннис Э.А. (февраль 1999 г.). «Специфическая человеческая лизофосфолипаза: клонирование кДНК, распределение в тканях и кинетическая характеристика». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1437 (2): 157–69. дои : 10.1016/s1388-1981(99)00012-8 . ПМИД 10064899 .
- ^ Тиан Л., Макклафферти Х., Кнаус Х.Г., Рут П., Шипстон М.Дж. (апрель 2012 г.). «Различные ацилпротеинтрансферазы и тиоэстеразы контролируют поверхностную экспрессию кальций-активируемых калиевых каналов» . Журнал биологической химии . 287 (18): 14718–25. дои : 10.1074/jbc.M111.335547 . ПМК 3340283 . ПМИД 22399288 .
- ^ Томатис В.М., Тренчи А., Гомес Г.А., Даниотти Дж.Л. (ноябрь 2010 г.). «Ацилпротеинтиоэстераза 2 катализирует деацилирование GAP-43, связанного с периферической мембраной» . ПЛОС ОДИН . 5 (11): e15045. Бибкод : 2010PLoSO...515045T . дои : 10.1371/journal.pone.0015045 . ПМЦ 2994833 . ПМИД 21152083 .
- ^ Рокс О, Пейкер А, Камс М, Вервир П.Дж., Кернер С., Лумбьеррес М., Кульманн Дж., Вальдманн Х., Виттингхофер А., Бастиенс П.И. (март 2005 г.). «Цикл ацилирования регулирует локализацию и активность пальмитоилированных изоформ Ras». Наука . 307 (5716): 1746–52. Бибкод : 2005Sci...307.1746R . дои : 10.1126/science.1105654 . ПМИД 15705808 . S2CID 12408991 .
- ^ Перейти обратно: а б Деккер Ф.Дж., Рокс О., Вартак Н., Меннингер С., Хедберг С., Баламуруган Р., Ветцель С., Реннер С., Герауэр М., Шелерманн Б., Раш М., Крамер Дж.В., Раух Д., Коутс Г.В., Брунсвельд Л., Бастианс П.И., Вальдманн Х. (июнь 2010 г.). «Низкомолекулярное ингибирование APT1 влияет на локализацию и передачу сигналов Ras». Химическая биология природы . 6 (6): 449–56. дои : 10.1038/nchembio.362 . ПМИД 20418879 .
- ^ Дункан Дж. А., Гилман А. Г. (июнь 1998 г.). «Цитоплазматическая ацилпротеинтиоэстераза, которая удаляет пальмитат из альфа-субъединиц G-белка и p21 (RAS)» . Журнал биологической химии . 273 (25): 15830–7. дои : 10.1074/jbc.273.25.15830 . ПМИД 9624183 .
- ^ Томатис В.М., Тренчи А., Гомес Г.А., Даниотти Дж.Л. (ноябрь 2010 г.). «Ацилпротеинтиоэстераза 2 катализирует деацилирование GAP-43, связанного с периферической мембраной» . ПЛОС ОДИН . 5 (11): e15045. Бибкод : 2010PLoSO...515045T . дои : 10.1371/journal.pone.0015045 . ПМЦ 2994833 . ПМИД 21152083 .
- ^ Конибер Э., Дэвис Н.Г. (декабрь 2010 г.). «Краткий обзор динамики пальмитоилирования и депальмитоилирования» . Журнал клеточной науки . 123 (Часть 23): 4007–10. дои : 10.1242/jcs.059287 . ПМЦ 2987437 . ПМИД 21084560 .
- ^ Лин Д.Т., Конибер Э. (декабрь 2015 г.). «Белки ABHD17 представляют собой новые белковые депальмитолазы, которые регулируют обмен пальмитата N-Ras и субклеточную локализацию» . электронная жизнь . 4 : е11306. дои : 10.7554/eLife.11306 . ПМЦ 4755737 . ПМИД 26701913 .
- ^ Лонг Дж.З., Краватт Б.Ф. (октябрь 2011 г.). «Метаболические серингидролазы и их функции в физиологии и заболеваниях млекопитающих» . Химические обзоры . 111 (10): 6022–63. дои : 10.1021/cr200075y . ПМК 3192302 . ПМИД 21696217 .
- ^ Перейти обратно: а б Вон С.Дж., Давда Д., Лабби К.Дж., Хван С.Ю., Прайсер Р., Маджмудар Дж.Д., Армакост К.А., Родригес Л.А., Родригес К.Л., Чонг Ф.С., Тороссян К.А., Палакурти Дж., Хур Э.С., Мигер Дж.Л., Брукс К.Л., Стаки Дж.А., Мартин Б.Р. (декабрь 2016 г.). «Молекулярный механизм изоформ-селективного ингибирования ацилпротеинтиоэстераз 1 и 2 (APT1 и APT2)» . АКС Химическая биология . 11 (12): 3374–3382. doi : 10.1021/acschembio.6b00720 . ПМЦ 5359770 . ПМИД 27748579 .
- ^ Перейти обратно: а б Бюргер М., Виллиге БК, Чори Дж. (декабрь 2017 г.). «Механизм гидрофобного якоря определяет семейство деацетилаз, которое подавляет реакцию хозяина на эффекторы YopJ» . Природные коммуникации . 8 (1): 2201. Бибкод : 2017NatCo...8.2201B . дои : 10.1038/s41467-017-02347-w . ПМЦ 5736716 . ПМИД 29259199 .
- ^ Чавда Б., Арнотт Дж.А., Плани С.Л. (сентябрь 2014 г.). «Нацеленное пальмитоилирование белка: селективные ингибиторы и последствия при заболеваниях». Мнение экспертов об открытии лекарств . 9 (9): 1005–19. дои : 10.1517/17460441.2014.933802 . ПМИД 24967607 . S2CID 207494086 .
- ^ Руш М., Циммерманн Т.Дж., Бюргер М., Деккер Ф.Дж., Гёрмер К., Триола Г., Брокмейер А., Яннинг П., Бётчер Т., Зибер С.А., Веттер И.Р., Хедберг С., Вальдманн Х. (октябрь 2011 г.). «Идентификация ацилпротеинтиоэстераз 1 и 2 как клеточных мишеней модуляторов Ras-сигнала пальммостатина B и M». Прикладная химия . 50 (42): 9838–42. дои : 10.1002/anie.201102967 . ПМИД 21905186 .
- ^ Циммерманн Т.Дж., Бюргер М., Таширо Э., Кондо Й., Мартинес Н.Е., Гёрмер К., Розин-Штайнер С., Симидзу Т., Одзаки С., Микошиба К., Ватанабэ Н., Холл Д., Веттер И.Р., Осада Х., Хедберг С., Вальдманн Х. ( январь 2013 г.). «Ингибиторы ацилпротеинтиоэстеразы 1 и 2 на основе бора». ХимБиоХим . 14 (1): 115–22. дои : 10.1002/cbic.201200571 . ПМИД 23239555 . S2CID 205557212 .
- ^ Педро М.П., Вилкаес А.А., Томатис В.М., Оливейра Р.Г., Гомес Г.А., Даниотти Дж.Л. (2013). «2-Бромпальмитат снижает деацилирование белка за счет ингибирования ферментативной активности ацилпротеинтиоэстеразы» . ПЛОС ОДИН . 8 (10): е75232. Бибкод : 2013PLoSO...875232P . дои : 10.1371/journal.pone.0075232 . ПМЦ 3788759 . ПМИД 24098372 .
- ^ Гёрмер К., Бюргер М., Круйцер Й.А., Веттер И., Вартак Н., Брунсвельд Л., Бастиенс П.И., Лискамп Р.М., Триола Г., Вальдманн Х. (май 2012 г.). «Химико-биологическое исследование возможностей техники рас-де- и репальмитоилирования». ХимБиоХим . 13 (7): 1017–23. дои : 10.1002/cbic.201200078 . ПМИД 22488913 . S2CID 37748152 .
- ^ Кризер С.П., Петерсон Б.Р. (март 2002 г.). «Чувствительный и быстрый анализ пальмитоилирования белков с помощью синтетического проницаемого для клеток имитатора онкопротеинов SRC». Журнал Американского химического общества . 124 (11): 2444–5. дои : 10.1021/ja017671x . ПМИД 11890786 .
- ^ Катаят Р.С., Эльвира П.Д., Дикинсон, Британская Колумбия (февраль 2017 г.). «Флуоресцентный зонд депальмитоилирования цистеина обнаруживает динамическую передачу сигналов APT» . Химическая биология природы . 13 (2): 150–152. дои : 10.1038/nchembio.2262 . ПМК 5247352 . ПМИД 27992880 .
- ^ Цю Т., Катаят Р.С., Цао Ю, Бек М.В., Дикинсон BC (январь 2018 г.). «Флуоресцентный зонд с улучшенной растворимостью в воде позволяет анализировать активность S-депальмитоилирования белка в живых клетках» . Биохимия . 57 (2): 221–225. doi : 10.1021/acs.biochem.7b00835 . ПМЦ 5823605 . ПМИД 29023093 .
- ^ Бек М.В., Катаят Р.С., Чам К.М., Чанг Э.Б., Дикинсон BC (ноябрь 2017 г.). «S-депальмитолазы в живых клетках и тканях» . Химическая наука . 8 (11): 7588–7592. дои : 10.1039/C7SC02805A . ПМЦ 5848818 . ПМИД 29568422 .
- ^ Катаят Р.С., Као И., Эльвира П.Д., Сандоз П.А., Забалла М.Е., Спрингер М.З., Дрейк Л.Е., Маклеод К.Ф., ван дер Гут Ф.Г., Дикинсон БК (январь 2018 г.). «Активное и динамическое митохондриальное S-депальмитоилирование, выявленное с помощью таргетных флуоресцентных зондов» . Природные коммуникации . 9 (1): 334. Бибкод : 2018NatCo...9..334K . дои : 10.1038/s41467-017-02655-1 . ПМК 5780395 . ПМИД 29362370 .