Дуокармицин

Дуокармицины впервые относятся к серии родственных натуральных продуктов, выделенных из бактерий Streptomyces в 1978 году. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Они отличаются чрезвычайной цитотоксичностью и, таким образом, представляют собой класс исключительно мощных противоопухолевых антибиотиков. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Биологическая активность

В качестве низкомолекулярных синтетических алкилирующих агентов, связывающих малые бороздки ДНК, дуокармицины подходят для воздействия на солидные опухоли. Они связываются с малой бороздкой ДНК и алкилируют азотистое основание аденин в положении N3. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Необратимое алкилирование ДНК нарушает архитектуру нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к гибели опухолевых клеток. Аналоги природных противоопухолевых средств, таких как дуокармицины, представляют собой новый класс высокоэффективных противоопухолевых соединений. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Работа Дейла Л. Богера и других позволила лучше понять фармакофор и механизм действия дуокармицинов. Это исследование привело к созданию синтетических аналогов, включая адозелезин , бизелезин и карцелезин, которые прошли клинические испытания для лечения рака. Аналогичные исследования, которые Богер использовал для сравнения со своими результатами по устранению раковых опухолей и антигенов, были сосредоточены на использовании аналогичных иммуноконъюгатов, которые вводились в раковые клетки толстой кишки. Эти исследования связаны с исследованием Богера, касающимся антигенспецифичности, которая необходима для успеха дуокармицинов в качестве противоопухолевого лечения. ^{[ 10 ]}

Аналоги дуокармицина против связующих тубулина

Дуокармицин продемонстрировал активность в различных моделях множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Агенты, входящие в этот класс дуокармицинов, обладают активностью в низком пикомолярном диапазоне. Это делает их подходящими для максимизации эффективности уничтожения клеток конъюгатов антитело-лекарственное средство, к которым они прикреплены. ^{[ 11 ]}

Дуокармицины

Дуокармицин А
Дуокармицин B1
Дуокармицин B2
Дуокармицин C1
Дуокармицин С2
Дуокармицин Д
Дуокармицин СА
СС-1065

Конъюгаты антитело-лекарственное средство

Агенты, модифицирующие ДНК, такие как дуокармицин, используются при разработке конъюгата антитело-лекарственное средство или ADC. Ученые из нидерландской компании Byondis (ранее Synthon) объединили уникальные линкеры с производными дуокармицина, имеющими гидроксильную группу, которая имеет решающее значение для биологической активности . Используя эту технологию, ученые стремятся создать ADC, обладающие оптимальным терапевтическим окном, балансируя влияние мощных агентов, убивающих клетки, на опухолевые клетки по сравнению со здоровыми клетками. ^{[ 12 ]}

Синтетические аналоги

К синтетическим аналогам дуокармицинов относятся адозелезин , бизелезин и карцелезин . Будучи членами семейства циклопропилпирролиндола, эти экспериментальные препараты прошли клинические испытания для лечения рака. ^{[ нужна ссылка ]}

Горох

Бизелезин — противоопухолевый антибиотик, который связывается с малой бороздкой ДНК и индуцирует межцепочечные сшивки ДНК, тем самым ингибируя репликацию ДНК и синтез РНК. Бизелезин также усиливает индукцию р53 и р21 и запускает остановку клеточного цикла G2/M, что приводит к старению клеток без апоптоза. ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Ясудзава, Тору; Иида, Такао; Мурои, Кен'Ичи; Ичимура, Мичио; Такахаси, Кейичи; Сано, Хироши (1988). «Структура дуокармицинов, новых противоопухолевых антибиотиков, производимых Streptomyces sp» . Химический и фармацевтический вестник . 36 (9): 3728–31. дои : 10.1248/cpb.36.3728 . ПМИД 3255306 .
^ Такахаши, Исами; Такахаси, КЭИ-Ичи; Ичимура, Мичиган; Моримото, Макото; Асано, Кодзо; Кавамото, Исао; Томита, Фусао; Накано, Хирофуми (1988). «Дуокармицин А, новый противоопухолевый антибиотик из Streptomyces» . Журнал антибиотиков . 41 (12): 1915–7. doi : 10.7164/антибиотики.41.1915 . ПМИД 3209484 .
^ «Цитотоксические агенты» . Обзор ADC/журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство . 29 октября 2013 г.
^ Богер, Дейл Л. (1991). «Дуокармицины: новый класс селективных последовательности агентов, алкилирующих малую бороздку ДНК». Химтракты: Органическая химия . 4 (5): 329–49.
^ Терсель, Моана; МакМанауэй, Сара П.; Люнг, Юфимия; Лиянаге, HD Сарат; Лу, Го-Лян; Пруйн, Фредерик Б. (2013). «Цитотоксичность аналогов дуокармицина опосредуется алкилированием ДНК, а не альдегиддегидрогеназы 1: комментарий». Angewandte Chemie, международное издание . 52 (21): 5442–6. дои : 10.1002/anie.201208373 . ПМИД 23616474 .
^ Богер, Д.Л. (1993). «Разработка, синтез и оценка агентов, связывающих малую бороздку ДНК» . Чистая и прикладная химия . 65 (6): 1123–32. дои : 10.1351/pac199365061123 .
^ Богер, Дейл Л.; Джонсон, Дуглас С. (1995). «CC-1065 и дуокармицины: разгадка ключей к новому классу агентов, алкилирующих ДНК природного происхождения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (9): 3642–9. Бибкод : 1995PNAS...92.3642B . дои : 10.1073/pnas.92.9.3642 . ПМК 42018 . ПМИД 7731958 .
^ Титце, Лутц Ф.; Кревер, Биргит (2009). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия: многообещающий подход к селективному лечению рака на основе пролекарств и моноклональных антител». Химическая биология и дизайн лекарств . 74 (3): 205–11. дои : 10.1111/j.1747-0285.2009.00856.x . ПМИД 19660031 . S2CID 205913105 .
^ Каччари, Барбара; Романьоли, Ромео; Баральди, Пьер Джованни; Рось, Татьяна Да; Спаллуто, Джампьеро (2000). «CC-1065 и дуокармицины: последние разработки». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 10 (12): 1853–71. дои : 10.1517/13543776.10.12.1853 . S2CID 85939310 .
^ Лю, С; Тадаёни, Б.М.; Бурре, Луизиана; Мэттокс, КМ; Дерр, С.М.; Виддисон, WC; Кедерша, Нидерланды; Аринелло, PD; Гольдмахер, В.С. (6 августа 1996 г.). «Уничтожение ксенотрансплантатов опухолей толстой кишки путем целевой доставки майтанзиноидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8618–8623. Бибкод : 1996PNAS...93.8618L . дои : 10.1073/pnas.93.16.8618 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 38722 . ПМИД 8710920 .
^ «Аналоги дуокармицина» . Обзор ADC/журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство . 26 ноября 2014 г. Архивировано из оригинала 26 ноября 2014 г.
^ Хофланд, Питер (25 ноября 2014 г.). «Первое исследование SYD985 на людях оценивает безопасность и эффективность у онкологических больных» . ADCReview/Журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство (ноябрь 2014 г.).
^ «Бизелесин» . МедКоо Бионауки. Архивировано из оригинала 22 декабря 2013 г. Проверено 9 октября 2020 г.

[1] Ясудзава, Тору; Иида, Такао; Мурои, Кен'Ичи; Ичимура, Мичио; Такахаси, Кейичи; Сано, Хироши (1988). «Структура дуокармицинов, новых противоопухолевых антибиотиков, производимых Streptomyces sp» . Химический и фармацевтический вестник . 36 (9): 3728–31. дои : 10.1248/cpb.36.3728 . ПМИД 3255306 .

[2] Такахаши, Исами; Такахаси, КЭИ-Ичи; Ичимура, Мичиган; Моримото, Макото; Асано, Кодзо; Кавамото, Исао; Томита, Фусао; Накано, Хирофуми (1988). «Дуокармицин А, новый противоопухолевый антибиотик из Streptomyces» . Журнал антибиотиков . 41 (12): 1915–7. doi : 10.7164/антибиотики.41.1915 . ПМИД 3209484 .

[adcreview.com-cytotoxic-agents-3] «Цитотоксические агенты» . Обзор ADC/журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство . 29 октября 2013 г.

[4] Богер, Дейл Л. (1991). «Дуокармицины: новый класс селективных последовательности агентов, алкилирующих малую бороздку ДНК». Химтракты: Органическая химия . 4 (5): 329–49.

[5] Терсель, Моана; МакМанауэй, Сара П.; Люнг, Юфимия; Лиянаге, HD Сарат; Лу, Го-Лян; Пруйн, Фредерик Б. (2013). «Цитотоксичность аналогов дуокармицина опосредуется алкилированием ДНК, а не альдегиддегидрогеназы 1: комментарий». Angewandte Chemie, международное издание . 52 (21): 5442–6. дои : 10.1002/anie.201208373 . ПМИД 23616474 .

[6] Богер, Д.Л. (1993). «Разработка, синтез и оценка агентов, связывающих малую бороздку ДНК» . Чистая и прикладная химия . 65 (6): 1123–32. дои : 10.1351/pac199365061123 .

[7] Богер, Дейл Л.; Джонсон, Дуглас С. (1995). «CC-1065 и дуокармицины: разгадка ключей к новому классу агентов, алкилирующих ДНК природного происхождения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (9): 3642–9. Бибкод : 1995PNAS...92.3642B . дои : 10.1073/pnas.92.9.3642 . ПМК 42018 . ПМИД 7731958 .

[8] Титце, Лутц Ф.; Кревер, Биргит (2009). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия: многообещающий подход к селективному лечению рака на основе пролекарств и моноклональных антител». Химическая биология и дизайн лекарств . 74 (3): 205–11. дои : 10.1111/j.1747-0285.2009.00856.x . ПМИД 19660031 . S2CID 205913105 .

[9] Каччари, Барбара; Романьоли, Ромео; Баральди, Пьер Джованни; Рось, Татьяна Да; Спаллуто, Джампьеро (2000). «CC-1065 и дуокармицины: последние разработки». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 10 (12): 1853–71. дои : 10.1517/13543776.10.12.1853 . S2CID 85939310 .

[10] Лю, С; Тадаёни, Б.М.; Бурре, Луизиана; Мэттокс, КМ; Дерр, С.М.; Виддисон, WC; Кедерша, Нидерланды; Аринелло, PD; Гольдмахер, В.С. (6 августа 1996 г.). «Уничтожение ксенотрансплантатов опухолей толстой кишки путем целевой доставки майтанзиноидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8618–8623. Бибкод : 1996PNAS...93.8618L . дои : 10.1073/pnas.93.16.8618 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 38722 . ПМИД 8710920 .

[11] «Аналоги дуокармицина» . Обзор ADC/журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство . 26 ноября 2014 г. Архивировано из оригинала 26 ноября 2014 г.

[12] Хофланд, Питер (25 ноября 2014 г.). «Первое исследование SYD985 на людях оценивает безопасность и эффективность у онкологических больных» . ADCReview/Журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство (ноябрь 2014 г.).

[13] «Бизелесин» . МедКоо Бионауки. Архивировано из оригинала 22 декабря 2013 г. Проверено 9 октября 2020 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]