Автоперенос водорода

Механизм реакции автопереноса водорода при гидроксильном замещении. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Автоперенос водорода , также известный как заимствование водорода , представляет собой активацию химической реакции путем временного переноса двух атомов водорода из реагента на катализатор и возврата этих атомов водорода обратно в промежуточное соединение реакции с образованием конечного продукта . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Существуют два основных класса реакций заимствования водорода: (а) те, которые приводят к замещению гидроксила, ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} и (b) те, которые приводят к присоединению карбонила. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} В первом случае при дегидрировании спирта образуется переходное карбонильное соединение, которое подвергается конденсации с последующим возвратом водорода. В последнем случае дегидрирование спирта сопровождается восстановительной генерацией нуклеофила, запускающего карбонильное присоединение. Поскольку процессы заимствования водорода позволяют избежать манипуляций, которые в противном случае необходимы для дискретного окисления спиртов и использования стехиометрических металлорганических реагентов, они обычно демонстрируют высокий уровень атомной экономии и, следовательно, рассматриваются как примеры зеленой химии .

История

Реакция Гербе , описанная в 1899 году, ^{[ 5 ]} является ранним примером процесса автопереноса водорода. Реакция Гербе превращает первичные спирты в β-алкилированные димеры путем дегидрирования спиртов с последующей альдольной конденсацией и восстановлением образующихся енонов. Применение реакции Гербе для разработки процессов превращения этанола в бутанол вызвало интерес как метод производства возобновляемого топлива . ^{[ 6 ]} В 1932 году, используя гетерогенные никелевые катализаторы, Адкинс сообщил о первых аминированиях спиртов, которые происходят посредством дегидрирования-восстановительного аминирования спиртов. ^{[ 7 ]} Гомогенные катализаторы аминирования спиртов на основе родия и рутения разработал Григг. ^{[ 8 ]} и Ватанабэ ^{[ 9 ]} в 1981 году. О первых процессах автопереноса водорода, которые превращают первичные спирты в продукты карбонильного присоединения, сообщил Майкл Дж. Крише в 2007-2008 годах с использованием гомогенных иридиевых и рутениевых катализаторов. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Гидроксильное замещение

Аминирование спиртов является одним из наиболее часто используемых процессов заимствования водорода. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} В реакциях этого типа дегидрирование спирта сопровождается восстановительным аминированием образующегося карбонильного соединения. Это представляет собой альтернативу двухстадийным процессам, включающим превращение спирта в галогенид или сульфонатный эфир с последующим нуклеофильным замещением.

Как показано ниже, аминирование спирта использовалось компанией Pfizer в килограммовых масштабах для синтеза передовых фармацевтических промежуточных продуктов. ^{[ 16 ]} Кроме того, AstraZeneca использовала метанол в качестве альтернативы традиционным генотоксичным метилирующим агентам, таким как йодистый метил или диметилсульфат . ^{[ 17 ]} Нитроароматические соединения также могут участвовать в качестве предшественников аминов в заимствованиях аминирования спиртов водородного типа. ^{[ 18 ]}

Образование углерод-углеродных связей было достигнуто за счет непрямого заимствования водорода типа Виттига, ^{[ 19 ]} альдоль, ^{[ 20 ]} Конденсации Кневенагеля ^{[ 21 ]} а также через различные углеродные нуклеофилы. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Что касается реакции Гербе, Донохью и его коллеги разработали энантиоселективное заимствование енолятного алкилирования водородного типа. ^{[ 24 ]}

Карбонильное присоединение

Как показано на примере аллилирования Крише , дегидрирование спиртовых реагентов может быть сбалансировано восстановлением алленов, диенов или аллилацетата с образованием пар аллилметалл-карбонил, которые объединяются с образованием продуктов карбонильного присоединения. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Таким образом, низшие спирты напрямую преобразуются в высшие спирты, что значительно уменьшает количество отходов. ^{[ 25 ]}

В 2008 году было обнаружено заимствование водорода в реакциях 1,3-енинов со спиртами с образованием продуктов карбонильного пропаргилирования. ^{[ 26 ]} Энантиоселективный вариант этого метода недавно был использован при полном синтезе лейодерматолида А. ^{[ 27 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хамид М.Х., Слэтфорд, Пенсильвания, Уильямс Дж.М. (2007). «Заимствование водорода при активации спиртов». Расширенный синтез и катализ . 349 (10): 1555–1575. дои : 10.1002/adsc.200600638 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Гильена Дж., Рамон DJ, Юс М (26 марта 2007 г.). «Спирты как электрофилы в реакциях образования связей C-C: процесс автопереноса водорода». Ангеванде Хеми . 46 (14): 2358–64. дои : 10.1002/anie.200603794 . ПМИД 17465397 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Кетчам Дж. М., Шин И., Монтгомери Т. П., Крише М. Дж. (август 2014 г.). «Каталитическая энантиоселективная CH-функционализация спиртов путем окислительно-восстановительного присоединения карбонила: заимствование водорода, возврат углерода» . Ангеванде Хеми . 53 (35): 9142–50. дои : 10.1002/anie.201403873 . ПМК 4150357 . ПМИД 25056771 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Нгуен К.Д., Пак БАЙ, Луонг Т., Сато Х., Гарза В.Дж., Крише М.Дж. (октябрь 2016 г.). «Восстановительное сочетание нуклеофилов, полученных из олефинов, катализируемое металлами: новое изобретение карбонильного присоединения» . Наука . 354 (6310): аа5133. дои : 10.1126/science.aah5133 . ПМК 5130112 . ПМИД 27846504 .
^ Гербет М (1899). «Действие ферментации амилового спирта на его содово-производное». Труды Академии наук (на французском языке). 128 . Париж: 1002–1004.
^ Эйчисон Х, Вингад Р.Л., Васс Д.Ф. (07.10.2016). «Катализ гомогенного этанола в бутанол - обновленный Гербет» (PDF) . АКС-катализ . 6 (10): 7125–7132. дои : 10.1021/acscatal.6b01883 . S2CID 53363379 .
^ Винанс К.Ф., Адкинс Х. (1 января 1932 г.). «Алкилирование аминов, катализируемое никелем». Журнал Американского химического общества . 54 (1): 306–312. дои : 10.1021/ja01340a046 . ISSN 0002-7863 .
^ Григг Р., Митчелл Т.Р., Суттхиваякит С., Тонгпеньяй Н. (1 января 1981 г.). «N-алкилирование аминов спиртами, катализируемое переходными металлами». Журнал Химического общества, Химические коммуникации (12): 611–612. дои : 10.1039/C39810000611 . ISSN 0022-4936 .
^ Ватанабэ, Ёсихиса; Цудзи, Ясуши; Осуги, Юкихиро (1 января 1981 г.). «Катализируемое рутением N-алкилирование и N-гетероциклизация анилина с использованием спиртов и альдегидов». Буквы тетраэдра . 22 (28): 2667–2670. doi : 10.1016/S0040-4039(01)92965-X . ISSN 0040-4039 .
^ Бауэр Дж. Ф., Скукас Э., Патман Р. Л., Крише М. Дж. (декабрь 2007 г.). «Каталитическое сочетание CC посредством трансферного гидрирования: обратное пренилирование, кротилирование и аллилирование по уровню окисления спирта или альдегида». Журнал Американского химического общества . 129 (49): 15134–5. дои : 10.1021/ja077389b . ПМИД 18020342 .
^ Шибахара Ф., Бауэр Дж. Ф., Крише М. Дж. (май 2008 г.). «Катализируемая рутением связь CC, образующая переносное гидрирование: карбонильное аллилирование с уровня окисления спирта или альдегида с использованием ациклических 1,3-диенов в качестве заменителей предварительно полученных реагентов аллильного металла» . Журнал Американского химического общества . 130 (20): 6338–9. дои : 10.1021/ja801213x . ПМЦ 2842574 . ПМИД 18444617 .
^ Ким И.С., Нгай М.Ю., Крише М.Дж. (май 2008 г.). «Энантиоселективное иридий-катализируемое карбонильное аллилирование с уровня окисления спирта или альдегида с использованием аллилацетата в качестве заменителя аллилового металла» . Журнал Американского химического общества . 130 (20): 6340–1. дои : 10.1021/ja802001b . ПМЦ 2858451 . ПМИД 18444616 .
^ Хамид М.Х., Слэтфорд, Пенсильвания, Уильямс Дж.М. (2011). «Каталитическое аминирование спиртов». ChemCatChem . 3 (12): 1853–1864. дои : 10.1002/cctc.201100255 . ISSN 1867-3899 . S2CID 38816793 .
^ Ян Ц, Ван Ц, Ю З (апрель 2015 г.). «Замещение спиртов N-нуклеофилами путем дегидрирования, катализируемого переходными металлами». Обзоры химического общества . 44 (8): 2305–29. дои : 10.1039/C4CS00496E . ПМИД 25661436 .
^ Дас, Кухали; Кумар, Амол; Джана, Акаш; Маджи, Биплаб (01 марта 2020 г.). «Синтез и характеристика N,N-хелатных комплексов марганца и их применение в реакциях сочетания CN» . Неорганика Химика Акта . 502 : 119358. doi : 10.1016/j.ica.2019.119358 . ISSN 0020-1693 . S2CID 214558556 .
^ Берлинер М.А., Дубант С.П., Маковски Т., Нг К., Ситтер Б., Вейгер С., Чжан Ю (16 сентября 2011 г.). «Использование катализируемой иридием редокс-нейтральной спирто-аминной связи в килограммовом масштабе для синтеза ингибитора GlyT1». Исследования и разработки органических процессов . 15 (5): 1052–1062. дои : 10.1021/op200174k . ISSN 1083-6160 .
^ Леонард Дж., Блэкер А.Дж., Марсден С.П., Джонс М.Ф., Малхолланд К.Р., Ньютон Р. (16 октября 2015 г.). «Обзор подхода заимствования водорода к синтезу некоторых фармацевтически важных промежуточных продуктов» (PDF) . Исследования и разработки органических процессов . 19 (10): 14.00–14.10. дои : 10.1021/acs.oprd.5b00199 . ISSN 1083-6160 .
^ Рубио-Маркес П., Лейва-Перес А., Корма А. (сентябрь 2013 г.). «Бифункциональный палладий/кислотный твердый катализатор осуществляет прямой синтез циклогексиланилинов и дициклогексиламинов из нитробензолов». Химические коммуникации . 49 (74): 8160–2. дои : 10.1039/c3cc44064h . hdl : 10251/45848 . ПМИД 23925659 .
^ Блэк, Филипп Дж.; Эдвардс, Майкл Г.; Уильямс, Джонатан MJ (2006). «Заимствование водорода: непрямое олефинирование по Виттигу для образования связей C – C из спиртов» . Европейский журнал органической химии . 2006 (19): 4367–4378. дои : 10.1002/ejoc.200600070 . ISSN 1099-0690 .
^ Тагучи, Кадзухико; Накагава, Хидето; Хирабаяси, Томотака; Сакагути, Сатоши; Исии, Ясутака (1 января 2004 г.). «Эффективное прямое α-алкилирование кетонов первичными спиртами, катализируемое системой [Ir(cod)Cl]2/PPh3/KOH без растворителя» . Журнал Американского химического общества . 126 (1): 72–73. дои : 10.1021/ja037552c . ISSN 0002-7863 .
^ Придмор С., Уильямс Дж. М. (декабрь 2008 г.). «Образование связи C–C из спиртов и полуэфиров малоната с использованием методологии заимствования водорода». Буквы тетраэдра . 49 (52): 7413–7415. дои : 10.1016/j.tetlet.2008.10.059 .
^ Бланк, Бенуа; Кемпе, Ретт (27 января 2010 г.). «Каталитическое алкилирование метил-N-гетероароматических соединений спиртами» . Журнал Американского химического общества . 132 (3): 924–925. дои : 10.1021/ja9095413 . ISSN 0002-7863 . ПМИД 20047316 .
^ Джана, Акаш; Кумар, Амол; Маджи, Биплаб (2021). «Катализируемое марганцем С-алкилирование метил-N-гетероаренов первичными спиртами» . Химические коммуникации . 57 (24): 3026–3029. дои : 10.1039/D1CC00181G . ISSN 1359-7345 . ПМИД 33624678 . S2CID 232037523 .
^ Армстронг Р.Дж., Ахтар В.М., Янг Т.А., Дуарте Ф., Донохо Т.Дж. (сентябрь 2019 г.). «Каталитический асимметричный синтез циклогексанов путем заимствования водорода» . Ангеванде Хеми . 58 (36): 12558–12562. дои : 10.1002/anie.201907514 . ПМЦ 6771629 . ПМИД 31265208 .
^ Дорксен Р.С., Мейер К.С., Крише М.Ю. (октябрь 2019 г.). «Сырьевые реагенты для карбонильно-восстановительного сочетания, катализируемого металлами: минимизация предварительной активации для повышения эффективности целенаправленного синтеза» . Ангеванде Хеми . 58 (40): 14055–14064. дои : 10.1002/anie.201905532 . ПМК 6764920 . ПМИД 31162793 .
^ Патман Р.Л., Уильямс В.М., Бауэр Дж.Ф., Крише М.Дж. (2008). «Карбонильное пропаргилирование с уровня окисления спирта или альдегида с использованием 1,3-енинов в качестве заменителей предварительно полученных алленилметаллических реагентов: катализируемое рутением трансферное гидрирование с образованием связи CC» . Ангеванде Хеми . 47 (28): 5220–3. дои : 10.1002/anie.200801359 . ПМК 2861420 . ПМИД 18528831 .
^ Сиу Ю.М., Роан Дж., Крише М.Дж. (июль 2021 г.). «Полный синтез лейодерматолида А посредством переноса гидрогенативного аллилирования, кротилирования и пропаргилирования: построение поликетида за пределами дискретных аллил- или алленилметаллических реагентов» . Журнал Американского химического общества . 143 (28): 10590–10595. дои : 10.1021/jacs.1c06062 . ПМЦ 8529965 . ПМИД 34237219 .

[Hamid_2007-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хамид М.Х., Слэтфорд, Пенсильвания, Уильямс Дж.М. (2007). «Заимствование водорода при активации спиртов». Расширенный синтез и катализ . 349 (10): 1555–1575. дои : 10.1002/adsc.200600638 .

[Guillena_2007-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Гильена Дж., Рамон DJ, Юс М (26 марта 2007 г.). «Спирты как электрофилы в реакциях образования связей C-C: процесс автопереноса водорода». Ангеванде Хеми . 46 (14): 2358–64. дои : 10.1002/anie.200603794 . ПМИД 17465397 .

[Ketcham_2014-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Кетчам Дж. М., Шин И., Монтгомери Т. П., Крише М. Дж. (август 2014 г.). «Каталитическая энантиоселективная CH-функционализация спиртов путем окислительно-восстановительного присоединения карбонила: заимствование водорода, возврат углерода» . Ангеванде Хеми . 53 (35): 9142–50. дои : 10.1002/anie.201403873 . ПМК 4150357 . ПМИД 25056771 .

[Nguyen_2014-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с Нгуен К.Д., Пак БАЙ, Луонг Т., Сато Х., Гарза В.Дж., Крише М.Дж. (октябрь 2016 г.). «Восстановительное сочетание нуклеофилов, полученных из олефинов, катализируемое металлами: новое изобретение карбонильного присоединения» . Наука . 354 (6310): аа5133. дои : 10.1126/science.aah5133 . ПМК 5130112 . ПМИД 27846504 .

[5] Гербет М (1899). «Действие ферментации амилового спирта на его содово-производное». Труды Академии наук (на французском языке). 128 . Париж: 1002–1004.

[6] Эйчисон Х, Вингад Р.Л., Васс Д.Ф. (07.10.2016). «Катализ гомогенного этанола в бутанол - обновленный Гербет» (PDF) . АКС-катализ . 6 (10): 7125–7132. дои : 10.1021/acscatal.6b01883 . S2CID 53363379 .

[7] Винанс К.Ф., Адкинс Х. (1 января 1932 г.). «Алкилирование аминов, катализируемое никелем». Журнал Американского химического общества . 54 (1): 306–312. дои : 10.1021/ja01340a046 . ISSN 0002-7863 .

[8] Григг Р., Митчелл Т.Р., Суттхиваякит С., Тонгпеньяй Н. (1 января 1981 г.). «N-алкилирование аминов спиртами, катализируемое переходными металлами». Журнал Химического общества, Химические коммуникации (12): 611–612. дои : 10.1039/C39810000611 . ISSN 0022-4936 .

[9] Ватанабэ, Ёсихиса; Цудзи, Ясуши; Осуги, Юкихиро (1 января 1981 г.). «Катализируемое рутением N-алкилирование и N-гетероциклизация анилина с использованием спиртов и альдегидов». Буквы тетраэдра . 22 (28): 2667–2670. doi : 10.1016/S0040-4039(01)92965-X . ISSN 0040-4039 .

[10] Бауэр Дж. Ф., Скукас Э., Патман Р. Л., Крише М. Дж. (декабрь 2007 г.). «Каталитическое сочетание CC посредством трансферного гидрирования: обратное пренилирование, кротилирование и аллилирование по уровню окисления спирта или альдегида». Журнал Американского химического общества . 129 (49): 15134–5. дои : 10.1021/ja077389b . ПМИД 18020342 .

[11] Шибахара Ф., Бауэр Дж. Ф., Крише М. Дж. (май 2008 г.). «Катализируемая рутением связь CC, образующая переносное гидрирование: карбонильное аллилирование с уровня окисления спирта или альдегида с использованием ациклических 1,3-диенов в качестве заменителей предварительно полученных реагентов аллильного металла» . Журнал Американского химического общества . 130 (20): 6338–9. дои : 10.1021/ja801213x . ПМЦ 2842574 . ПМИД 18444617 .

[12] Ким И.С., Нгай М.Ю., Крише М.Дж. (май 2008 г.). «Энантиоселективное иридий-катализируемое карбонильное аллилирование с уровня окисления спирта или альдегида с использованием аллилацетата в качестве заменителя аллилового металла» . Журнал Американского химического общества . 130 (20): 6340–1. дои : 10.1021/ja802001b . ПМЦ 2858451 . ПМИД 18444616 .

[13] Хамид М.Х., Слэтфорд, Пенсильвания, Уильямс Дж.М. (2011). «Каталитическое аминирование спиртов». ChemCatChem . 3 (12): 1853–1864. дои : 10.1002/cctc.201100255 . ISSN 1867-3899 . S2CID 38816793 .

[14] Ян Ц, Ван Ц, Ю З (апрель 2015 г.). «Замещение спиртов N-нуклеофилами путем дегидрирования, катализируемого переходными металлами». Обзоры химического общества . 44 (8): 2305–29. дои : 10.1039/C4CS00496E . ПМИД 25661436 .

[15] Дас, Кухали; Кумар, Амол; Джана, Акаш; Маджи, Биплаб (01 марта 2020 г.). «Синтез и характеристика N,N-хелатных комплексов марганца и их применение в реакциях сочетания CN» . Неорганика Химика Акта . 502 : 119358. doi : 10.1016/j.ica.2019.119358 . ISSN 0020-1693 . S2CID 214558556 .

[16] Берлинер М.А., Дубант С.П., Маковски Т., Нг К., Ситтер Б., Вейгер С., Чжан Ю (16 сентября 2011 г.). «Использование катализируемой иридием редокс-нейтральной спирто-аминной связи в килограммовом масштабе для синтеза ингибитора GlyT1». Исследования и разработки органических процессов . 15 (5): 1052–1062. дои : 10.1021/op200174k . ISSN 1083-6160 .

[17] Леонард Дж., Блэкер А.Дж., Марсден С.П., Джонс М.Ф., Малхолланд К.Р., Ньютон Р. (16 октября 2015 г.). «Обзор подхода заимствования водорода к синтезу некоторых фармацевтически важных промежуточных продуктов» (PDF) . Исследования и разработки органических процессов . 19 (10): 14.00–14.10. дои : 10.1021/acs.oprd.5b00199 . ISSN 1083-6160 .

[18] Рубио-Маркес П., Лейва-Перес А., Корма А. (сентябрь 2013 г.). «Бифункциональный палладий/кислотный твердый катализатор осуществляет прямой синтез циклогексиланилинов и дициклогексиламинов из нитробензолов». Химические коммуникации . 49 (74): 8160–2. дои : 10.1039/c3cc44064h . hdl : 10251/45848 . ПМИД 23925659 .

[19] Блэк, Филипп Дж.; Эдвардс, Майкл Г.; Уильямс, Джонатан MJ (2006). «Заимствование водорода: непрямое олефинирование по Виттигу для образования связей C – C из спиртов» . Европейский журнал органической химии . 2006 (19): 4367–4378. дои : 10.1002/ejoc.200600070 . ISSN 1099-0690 .

[20] Тагучи, Кадзухико; Накагава, Хидето; Хирабаяси, Томотака; Сакагути, Сатоши; Исии, Ясутака (1 января 2004 г.). «Эффективное прямое α-алкилирование кетонов первичными спиртами, катализируемое системой [Ir(cod)Cl]2/PPh3/KOH без растворителя» . Журнал Американского химического общества . 126 (1): 72–73. дои : 10.1021/ja037552c . ISSN 0002-7863 .

[21] Придмор С., Уильямс Дж. М. (декабрь 2008 г.). «Образование связи C–C из спиртов и полуэфиров малоната с использованием методологии заимствования водорода». Буквы тетраэдра . 49 (52): 7413–7415. дои : 10.1016/j.tetlet.2008.10.059 .

[22] Бланк, Бенуа; Кемпе, Ретт (27 января 2010 г.). «Каталитическое алкилирование метил-N-гетероароматических соединений спиртами» . Журнал Американского химического общества . 132 (3): 924–925. дои : 10.1021/ja9095413 . ISSN 0002-7863 . ПМИД 20047316 .

[23] Джана, Акаш; Кумар, Амол; Маджи, Биплаб (2021). «Катализируемое марганцем С-алкилирование метил-N-гетероаренов первичными спиртами» . Химические коммуникации . 57 (24): 3026–3029. дои : 10.1039/D1CC00181G . ISSN 1359-7345 . ПМИД 33624678 . S2CID 232037523 .

[24] Армстронг Р.Дж., Ахтар В.М., Янг Т.А., Дуарте Ф., Донохо Т.Дж. (сентябрь 2019 г.). «Каталитический асимметричный синтез циклогексанов путем заимствования водорода» . Ангеванде Хеми . 58 (36): 12558–12562. дои : 10.1002/anie.201907514 . ПМЦ 6771629 . ПМИД 31265208 .

[25] Дорксен Р.С., Мейер К.С., Крише М.Ю. (октябрь 2019 г.). «Сырьевые реагенты для карбонильно-восстановительного сочетания, катализируемого металлами: минимизация предварительной активации для повышения эффективности целенаправленного синтеза» . Ангеванде Хеми . 58 (40): 14055–14064. дои : 10.1002/anie.201905532 . ПМК 6764920 . ПМИД 31162793 .

[26] Патман Р.Л., Уильямс В.М., Бауэр Дж.Ф., Крише М.Дж. (2008). «Карбонильное пропаргилирование с уровня окисления спирта или альдегида с использованием 1,3-енинов в качестве заменителей предварительно полученных алленилметаллических реагентов: катализируемое рутением трансферное гидрирование с образованием связи CC» . Ангеванде Хеми . 47 (28): 5220–3. дои : 10.1002/anie.200801359 . ПМК 2861420 . ПМИД 18528831 .

[27] Сиу Ю.М., Роан Дж., Крише М.Дж. (июль 2021 г.). «Полный синтез лейодерматолида А посредством переноса гидрогенативного аллилирования, кротилирования и пропаргилирования: построение поликетида за пределами дискретных аллил- или алленилметаллических реагентов» . Журнал Американского химического общества . 143 (28): 10590–10595. дои : 10.1021/jacs.1c06062 . ПМЦ 8529965 . ПМИД 34237219 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]