Джун Бидлер
Джун Бидлер (24 июня 1925 г. - 16 апреля 2012 г.) [ 1 ] американская учёная, прежде всего известная своим открытием белков, которые приводят к устойчивости раковых клеток к химиотерапии. Ее работа имела решающее значение для понимания как развития лекарственной устойчивости, так и для разработки стратегий по преодолению такой устойчивости. Кроме того, Бидлер внес важный вклад в понимание молекулярных механизмов развития нейробластомы , в частности роли онкогена N-myc в генезе нейробластомы.
Ранняя жизнь и образование
[ редактировать ]Бидлер родился 24 июня 1925 года в Нью-Йорке. Она выросла в городе Рай, округ Вестчестер, штат Нью-Йорк. Она была дочерью Эшби Ли Бидлера, руководителя страховой компании. [ 2 ] и бывшая Бетти Холлоуэй. Она также была падчерицей Перси М. Стюарта, инвестиционного банкира. [ 3 ] В подростковом возрасте она была соседкой и подругой Барбары Буш . [ 4 ] Ее светский дебют состоялся на Вестчестерском котильоне в 1943 году. [ 5 ] Бидлер был выпускником школы Мадейры в Маклине, штат Вирджиния (1943 г.) и колледжа Вассар (1947 г.). Будучи студенткой, а затем после окончания колледжа, Бидлер играла за национальную женскую сборную по лакроссу, а затем занимала пост вице-президента Женской ассоциации лакросса. [ 6 ] где она встретила давнюю подругу и пионера авиации Глорию Хит . Она получила докторскую степень. Степень магистра медицинских наук Корнелльского университета в 1959 году по теме «Хромосомная гетерогенность и способность мышиной саркомы продуцировать опухоли: выделение пяти одноклеточных клонов in vitro».
Карьера и исследования
[ редактировать ]Бидлер начала свою карьеру в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга (MSKCC) в 1947 году, когда она присоединилась к лаборатории Джозефа А. Бурченала , доктора медицинских наук, пионера в области химиотерапии рака. Корнелиус Роудс , директор института, собрал группу медицинских исследователей, чтобы найти лекарства, которые могли бы подавлять рост раковых клеток. Бидлер, работавшая в лаборатории Бурченала техническим ассистентом, в 1950 году опубликовала свою первую статью об эффекте 4-амино-N. 10 метилптероилглутаминовая кислота на лейкоцитах нормальной и лейкемической мыши. [ 7 ] Бидлер продолжила обучение в качестве аспиранта отделения Слоана-Кеттеринга Высшей школы медицинских наук Корнелльского университета. Ее спонсор Джон Бизель, еще один из рекрутов Роудса, был пионером в области культуры клеток млекопитающих и цитогенетического анализа. [ 8 ] Бидлер провел постдокторантский год в лаборатории Жоржа Барского в Институте Гюстава-Русси (Вильжюиф, Франция), изучая методы межклеточной гибридизации. Позже Бурченал и Бидлер продолжили свою работу в лаборатории Уокера MSKCC, расположенной в городе Рай, штат Нью-Йорк, до начала 1960-х годов. Затем Бидлер основала свою независимую лабораторию сначала в городе Рай, а затем в главном кампусе Слоан-Кеттеринг. Позже она была назначена председателем Программы клеточной биологии и генетики, одной из четырех основных исследовательских программ MSKCC. Бидлер входила в состав исполнительного комитета центра из десяти человек - на тот момент это была единственная женщина в комитете. [ 6 ] Она также имела звание профессора Высшей школы медицинских наук Корнелл-Уэлла; Она проработала в SKMCC 35 лет до выхода на пенсию в 1994 году.
Работа над устойчивостью к метотрексату
[ редактировать ]Разработка противораковых препаратов, ингибирующих синтез ДНК, в 1950-х и 1960-х годах стала крупным клиническим достижением. Однако во многих случаях быстро развивалась лекарственная устойчивость. Лечение одним препаратом часто приводит к развитию устойчивости к другим агентам. [ 9 ] Несколько различных экспериментальных подходов были использованы в попытках определить, имеет ли развитие устойчивости к цитотоксическим эффектам химиотерапевтических агентов рака генетическую основу. Джон Дж. Бизель, который стал руководителем диссертации Бидлера, обнаружил уникальные хромосомные изменения у мышей подлинии лейкемии L1210, отобранных с помощью различных противораковых препаратов. [ 10 ] В частности, группа обнаружила, что сублинии L1210, которые были устойчивы к аналогу фолата аминоптерину (позже замененному другим аналогом фолата метотрексатом ), имели повышенные уровни фермента дигидрофолатредуктазы (DHFR), ключевого компонента синтеза ДНК. Используя свои навыки в цитогенетике, Бидлер вместе с доктором Доррис Хатчисон обнаружили, что по мере развития устойчивости к метотрексату наблюдались уникальные закономерности хромосомных аномалий. [ 11 ] [ 12 ] В 1976 году Бидлер и Барбара Шпенглер обнаружили наличие необычного рисунка полос во второй хромосоме клеток, которые стали устойчивыми к метотрексату или другим антифолатным препаратам. Они назвали длинную область, в которой не было обычного рисунка полос, «областью однородного окрашивания» или HSR. [ 13 ] Группа предположила, что область HSR возникла в результате амплификации гена DHFR. Идея о том, что амплификация генов может привести к увеличению количества белкового продукта, изначально не была принята. Однако более поздняя работа группы Бидлера показала, что регионы HSR содержат повторяющиеся гены DHFR. [ 14 ] Демонстрация того, что HSR представляют собой сильно дуплицированные гены, стала результатом 17-летней работы лаборатории Бидлера. Работа Шимке [ 15 ] и другие быстро последовали его примеру, чтобы проверить эти выводы.
Основываясь на наблюдениях, что клетки, ставшие устойчивыми к актиномицину D, также проявляли высокий уровень устойчивости к трем другим неродственным цитотоксическим агентам (актиномиину D, даунорубицину и винкристину), Бидлер и Хансйорг Рим выдвинули гипотезу, что резистентность обусловлена качественным изменением клеточной мембраны, что приводит к снижению проницаемости для лекарств. [ 16 ] Это исследование непосредственно привело к появлению концепции множественной лекарственной устойчивости, опосредованной изменениями в белках плазматической мембраны, транспортирующих лекарства. Основываясь на работе по P-гликопротеину Линга и его коллег [ 17 ] Бидлер и ее коллеги обнаружили, что p-гликопротеин был усилен у ее сублиний DC-3F с множественной лекарственной устойчивостью. [ 18 ] Кроме того, Бидлер обнаружил, что важные фенотипические изменения, включая изменение состава ганглиозидов и увеличение количества рецепторов ЭФР, [ 19 ] охарактеризованы клетки с множественной лекарственной устойчивостью.
Работа над нейробластомой
[ редактировать ]Используя свои наблюдения по амплификации гена DHFR, Бидлер и его коллеги наблюдали присутствие HSR в клеточных линиях, полученных от пациентов с нейробластомой. [ 20 ] [ 21 ] Группа предположила, что эти области представляют собой области дублированных генов, которые кодируют белки, важные для злокачественного фенотипа. HSR, обнаруженные в клетках нейробластомы, не были связаны с геном DHFR. [ 22 ] Более поздние исследования, продемонстрировавшие амплификацию протоонкогена N-myc, подтвердили эту гипотезу. Бидлер и его коллеги продемонстрировали, что прогрессирование опухоли сопровождается увеличением экспрессии N-myc. [ 23 ] Группа Бидлера также отметила наличие цитоплазматических хромосомных фрагментов «двойных минут» в клеточных линиях нейробластомы, являвшихся продуктами амплификации генов. Более поздняя работа продемонстрировала, что два различных типа клеток линии нейробластомы человека SK-N-SH могут превращаться из одного типа клеток в другой. [ 24 ] Эти исследования проложили путь для других исследований, которые продемонстрировали пластичность фенотипической экспрессии в злокачественных нейрональных клетках. [ 25 ]
Почести и награды
[ редактировать ]Бидлер вышел на пенсию с должности заслуженного ученого-исследователя клеточной биологии рака в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга (MSKCC) и был удостоен звания почетного члена в 1994 году. [ 26 ] В 1964 году Се был избран членом Американской ассоциации содействия развитию науки . [ 27 ] В 1992 году она была удостоена награды Eli Lily Co. International GHAClowes Memorial от Американской ассоциации исследований рака за революцию в разработке и разработке противораковых терапевтических средств. Бидлер был членом совета директоров AACR и почетным научным сотрудником AACR. Она также была членом научно-консультативного комитета Национального института здравоохранения (NIH); Заместитель редактора журнала Cancer Research и избран пожизненным членом Общества биологии in vitro . Она получила Почетную награду выпускников Медицинского колледжа Вейля Корнелльского университета. Бидлер был опубликованным автором большого количества рецензируемых трактатов с 1950 по 2006 год.
Личная жизнь
[ редактировать ]Бидлер был 52-летним жителем Гринвича, штат Коннектикут. и умерла там в 2012 году. Она не оставила в живых никого.
Через два года после смерти Бидлера ее поместье преподнесло AACR самый крупный подарок в их истории. [ 28 ] В честь Бидлера и в знак признания важной роли, которую средства массовой информации играют в просвещении общественности о раке и его исследованиях, была учреждена Премия AACR Джун Л. Бидлер за журналистику, посвященную раку, которая впервые вручалась на ежегодном собрании AACR в апреле 2016 года. Премия Бидлера признается исключительное освещение рака в газетах, журналах, онлайн/мультимедиа, на телевидении и радио.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Джун Бидлер» . Время по Гринвичу . 2012.
- ^ «Эшби Ли Бидлер». Нью-Йорк Таймс . 29 декабря 1973 года.
- ^ «Перси М. Стюарт, инвестиционный банкир». Нью-Йорк Таймс . 31 декабря 1957 года.
- ^ Килиан, Памела (2002). Барбара Буш: глава династии . Пресса Святого Мартина. ISBN 0-312-28659-7 .
- ^ «Поклон дебютанток на ржаном котильоне» (PDF) . Нью-Йорк Таймс . 26 декабря 1943 года.
- ^ Jump up to: а б «Колледж Смита чествует выдающихся женщин на игровом поле и за его пределами» . Смит-колледж . 2007.
- ^ Бурченал, Дж. Х.; Бидлер, Дж.Л.; Наттинг, бакалавр наук; Стоббе, Г.Д. (1950). «Влияние 4-амино-N10-метил-птеролглутаминовой кислоты на лейкоциты нормальной и лейкемической мыши» . Кровь . 5 (2): 167–176. дои : 10.1182/blood.V5.2.167.167 . ПМИД 15402273 .
- ^ Бидлер, Джун Л. (1994). «Лекарственная устойчивость: генотип против фенотипа, Тридцать вторая лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза». Исследования рака . 54 (3): 666–678. ПМИД 8306328 .
- ^ Бурченал, Дж. Х.; Робинсон, Э.; Джонстон, Сан-Франциско; Кусида, Миннесота (1950). «Индукция устойчивости к 4-амино10-метил-птероилглутаминовой кислоте у штамма передающегося лейкоза мышей». Наука . 3 (2875): 116–117. Бибкод : 1950Sci...111..116B . дои : 10.1126/science.111.2875.116 . ПМИД 15400457 .
- ^ Леван, Альберт; Бизель, Джон Дж. (1958). «Роль хромосом в канцерогенезе, изученная в серийной культуре тканей клеток млекопитающих». Энн. Н-Й акад. Наука . 71 (6): 1022–1053. Бибкод : 1958NYASA..71.1022L . дои : 10.1111/j.1749-6632.1958.tb46820.x . ПМИД 13583868 .
- ^ Бидлер, Джун Л.; Альбрехт, Альберта М.; Хатчисон, Доррис Дж. (1965). «Цитогенетика мышиного лейкоза L1210 I. Ассоциация специфической хромосомы с активностью дигидрофолатредуктазы у сублиний, получавших аметоптерин». Исследования рака . 25 : 246–257. ПМИД 14264058 .
- ^ Бидлер, Дж.Л.; Шрекер, А.В.; Хатчисон, ди-джей (1963). «Выбор хромосомного варианта у устойчивых к аметоптерину сублиний лейкоза L1210 с повышенным уровнем дигидрофолатредуктазы». Дж. Натл. Онкологический институт . 31 : 557–574. ПМИД 14059004 .
- ^ Бидлер, Дж.Л.; Спенглер, бакалавр (1976). «Метафазная хромосомная аномалия: связь с лекарственной устойчивостью и клеточно-специфическими продуктами». Наука . 191 (4223): 185–187. Бибкод : 1976Sci...191..185B . дои : 10.1126/science.942798 . ПМИД 942798 .
- ^ Мелера, П.В.; Льюис, Джон А.; Бидлер, Джун Л.; Хессион, Кэтрин (1980). «Устойчивые к антифолату клетки китайского хомячка» . Журнал биологической химии . 14 : 7024–7028. дои : 10.1016/S0021-9258(18)43678-2 .
- ^ Шимке, RT; Кауфман, Р.Дж.; Нанберг, Дж. Х.; Дана, СЛ (1979). «Исследования по амплификации генов дигидрофолатредуктазы в устойчивых к метотрексату культивируемых клетках мышей». Холодный источник Harb Symp Quant Biol . 43 часть 2: 1297–303. дои : 10.1101/SQB.1979.043.01.148 . ПМИД 290443 .
- ^ Бидлер, Дж.Л.; Рим, Х. (1970). «Клеточная устойчивость к актиномицину D в клетках китайского хомячка in vitro: перекрестная резистентность, радиоавтографические и цитогенетические исследования». Исследования рака . 30 (4): 1174–1184. ПМИД 5533992 .
- ^ Джулиано, РЛ; Линг, В. (1976). «Поверхностный гликопротеин, модулирующий проницаемость лекарств в мутантах клеток яичника китайского хомячка». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 455 (1): 152–162. дои : 10.1016/0005-2736(76)90160-7 . ПМИД 990323 .
- ^ Скотто, КВ; Бидлер, Дж.Л.; Мелера, PW (1986). «Амплификация и экспрессия генов, связанных с множественной лекарственной устойчивостью, в клетках млекопитающих». Наука . 232 (4751): 751–755. Бибкод : 1986Sci...232..751S . дои : 10.1126/science.2421411 . ПМИД 2421411 .
- ^ Мейерс, Мэриан Б.; Мерлуцци, Винсент Дж.; Шпенглер, Барбара А.; Бидлер, Джун Л. (1986). «Рецептор эпидермального фактора роста увеличивается в опухолевых клетках китайского хомячка и мыши с множественной лекарственной устойчивостью» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 83 (15): 5521–5525. Бибкод : 1986PNAS...83.5521M . дои : 10.1073/pnas.83.15.5521 . ПМК 386319 . ПМИД 3016706 .
- ^ Бидлер, Джун Л.; Хелсон, Лоуренс; Шпенглер, Барбара А. (1973). «Морфология и рост, туморогенность и цитогенетика клеток нейробластомы человека в непрерывной культуре». Исследования рака . 33 (11): 2643–2652. ПМИД 4748425 .
- ^ Бидлер, Дж.Л.; Шпенглер, бакалавр (1976). «Новая хромосомная аномалия в нейробластоме человека и устойчивых к антифолатам клеточных линиях китайского хомячка в культуре». Дж. Натл. Онкологический институт . 57 (3): 683–695. дои : 10.1093/jnci/57.3.683 . ПМИД 62055 .
- ^ Монтгомери, Кейт Т.; Бидлер, Джун Л.; Шпенглер, Барбара А.; Мелера, Питер В. (1983). «Амплификация специфической последовательности ДНК в клетках нейробластомы человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 80 (18): 5724–5728. Бибкод : 1983PNAS...80.5724M . дои : 10.1073/pnas.80.18.5724 . ПМЦ 384331 . ПМИД 6577451 .
- ^ Розен, Нил; Рейнольдс, К. Патрик; Тиле, Кэрол Дж.; Бидлер, Джун Л.; Израиль, Марк А. (1986). «Повышение экспрессии N-myc после прогрессивного роста нейробластомы человека». Исследования рака . 46 (8): 4139–4142. ПМИД 3731081 .
- ^ Росс, Роберт А; Спенглер, Барбара А.; Бидлер, Джун Л. (1983). «Координатная морфологическая и биохимическая взаимопревращение клеток нейробластомы человека». Журнал Национального института рака . 71 (4): 741–749. ПМИД 6137586 .
- ^ Ковалевич, Джейн; Лэнгфорд, Дайанна (2013). «Соображения по использованию клеток нейробластомы SH-SY5Y в нейробиологии». Культура нейрональных клеток . Методы Мол. Биол. Том. 1078. стр. 9–21. дои : 10.1007/978-1-62703-640-5_2 . ISBN 978-1-62703-639-9 . ПМК 5127451 . ПМИД 23975817 .
- ^ «Бидлер, Джун Л.» Нью-Йорк Таймс . 2012.
- ^ «Исторические товарищи» . Американская ассоциация содействия развитию науки .
- ^ «Премия AACR Джун Л. Бидлер за журналистику, посвященную раку» .