Нелинейные эффекты

В энантиоселективном синтезе нелинейный эффект относится к процессу, в котором энантиочистота катализатора или хирального вспомогательного вещества не соответствует энантиочистоте полученного продукта. Например: можно было бы ожидать, что рацемический катализатор превратит прохиральный субстрат в рацемический продукт (линейный эффект), но это не всегда так, и вместо этого может быть получен хирально обогащенный продукт (нелинейный эффект).

Это можно выразить математически , как показано в уравнении 1. Стереоселекция, которая выше или ниже энантиомерного избытка катализатора, считается неидеальным поведением. В неидеальном поведении это отклонение от линейности описывается как эффект NLE нелинейный .

$ee_{\text{product}}=ee_{\max }ee_{\text{catalyst}}$

Для идеальной асимметричной реакции ee _{продукт} можно описать как продукт ee _max, умноженный на ee _{катализатора} . Это не относится к реакциям, демонстрирующим НЛЭ.

Нелинейные эффекты часто возникают в реакциях с масштабным каталитическим составом. Как впервые заметили Винберг и Феринга в 1976 году, различные энантиомеры хиральных катализаторов образуют гетерохиральные комплексы, точнее агрегаты высокого порядка или димерные формы катализатора. Эти гетерохиральные комплексы влияют на эффективную стереоиндукцию скалемического катализатора. Дополнительные источники нелинейных эффектов включают автокатализ — процесс, при котором реакция катализирует сама себя. Общие определения и математические модели являются ключом к пониманию нелинейных эффектов и их применения к конкретным химическим реакциям. За последние два десятилетия изучение нелинейных эффектов показало, что они проясняют механизм реакции и служат руководством для синтетических приложений.

Виды нелинейных эффектов

Взаимосвязь между ее _{продуктом} и ее _{катализатором} в сценариях (+)-NLE, линейном и (-)-NLE.

Положительный нелинейный эффект, (+)-NLE

Положительный нелинейный эффект ( +)-NLE присутствует в асимметричной реакции, которая демонстрирует более высокий продукт ee ( _{продукт} ee ), чем предсказывает идеальная линейная ситуация (рис. 1). Его часто называют асимметричным усилением — термин, придуманный Огуни и его коллегами. Пример положительного нелинейного эффекта наблюдается в случае эпоксидирования по Шарплесу субстратом гераниолом . Во всех случаях химической реакционной способности, проявляющей (+)-NLE, существует врожденный компромисс между общей скоростью реакции и энантиоселективностью. Общая скорость ниже, а энантиоселективность выше по сравнению с реакцией с линейным поведением.

Отрицательный нелинейный эффект, (-)-NLE

называемый асимметричным истощением Отрицательный нелинейный эффект, _{, возникает, когда продукт} ee ниже, чем прогнозируется в идеальной линейной ситуации. В отличие от (+)-NLE, (-)-NLE приводит к более высокой общей скорости реакции и снижению энантиоселективности. Синтетически, эффект (-)-NLE может быть полезным при разумном анализе разделения энантиомеров продукта, и необходим высокий выход. Интересный пример эффекта (-)-NLE был зарегистрирован при асимметричном окислении сульфидов .

Моделирование нелинейных эффектов

В 1986 году Анри Б. Каган и его коллеги наблюдали серию известных реакций, которые следовали за неидеальным поведением. Поправочный коэффициент f был адаптирован к уравнению 1, чтобы соответствовать кинетическому поведению реакций с NLE (уравнение 2).

$ee_{\text{product}}=f\,ee_{\max }ee_{\text{catalyst}}$

Уравнение 2: общее математическое уравнение, описывающее нелинейное поведение.

К сожалению, уравнение 2 слишком общее, чтобы его можно было применить к конкретным химическим реакциям. В связи с этим Каган и его коллеги также разработали упрощенные математические модели для описания поведения катализаторов, которые приводят к нелинейным эффектам. Эти модели включают общие виды ML _n , основанные на металле (M), связанном с n количеством энантиомерных лигандов (L). Тип модели ML n варьируется в зависимости от асимметричных реакций в зависимости от степени соответствия данным реакции. При точном моделировании NLE может выяснить детали механизма энантиоселективной каталитической реакции.

МЛ ₂ Модель

Общее описание

Самая простая модель для описания нелинейного эффекта, модель ML ₂ , включает металлическую систему (M) с двумя хиральными лигандами, _LR и _LS . Помимо интересующей катализируемой реакции, модель учитывает устойчивое равновесие между несвязанными и связанными каталитическим комплексами. находятся три возможных каталитических комплекса (ML _ML В равновесии _SLR SLS _, , _ML R _L R ₎ . Два энантиомерно чистых комплекса (ML _, SLS _ML R _L R ₎ называются гомохиральными комплексами . Возможный гетерохиральный комплекс RLS _часто . _ML называют мезокомплексом

${\begin{aligned}&{\begin{matrix}\mathrm {M} +\mathrm {L} _{R}+\mathrm {L} _{S}\quad \rightleftharpoons \quad &\mathrm {ML} _{R}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {ML} _{S}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {ML} _{R}\mathrm {L} _{S}&\\&x&&y&&z&\left\}\quad {\overset {}{\text{concentrations}}}\right.\\&\\&\left\downarrow {\begin{matrix}\\\mathrm {r} _{RR}\\\\\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}\\\mathrm {r} _{SS}\\\\\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}\\\mathrm {r} _{RS}\\\\\end{matrix}}\right.&\left\}\quad {\overset {}{\text{rates}}}\right.\qquad \qquad \\\end{matrix}}\\\\&\qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \;\;\;\;\;{\text{reaction products}}\\&\qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \;\;\;\;\;{\text{ee}}_{\text{product}}\\\\&{\text{Equilibrium constant: }}K={\frac {z^{2}}{xy}}\end{aligned}}$

Базовая схема модели ML ₂ , разработанная Х.Б. Каганом.

Константа равновесия , описывающая это равновесие, K, по-видимому, не зависит от каталитической химической реакции. В модели Кагана K определяется количеством агрегатов, присутствующих в химической среде. АК=4 считается состоянием, при котором существует статистическое распределение лигандов по каждому металлокомплексу. Другими словами, нет никаких термодинамических недостатков или преимуществ в образовании гетерохиральных комплексов при K=4.

Подчиняясь одному и тому же закону кинетической скорости, каждый из трех каталитических комплексов катализирует желаемую реакцию с образованием продукта. Будучи энантиомерами друг друга, гомохиральные комплексы катализируют реакцию с одинаковой скоростью, хотя индуцируется противоположная абсолютная конфигурация продукта (т.е. r _RR =r _SS ). Однако гетерохиральный комплекс образует рацемический продукт с другой константой скорости (т.е. rRS ₎ .

ML ₂ Математическая модель для модели

Чтобы описать модель ML ₂ в количественных параметрах, Каган и его коллеги описали следующую формулу:

$ee_{\text{product}}=ee_{\text{max}}ee_{\text{auxiliary}}(1+\beta )/(1+g\,\beta )$

В поправочный коэффициент Каган и его коллеги ввели два новых параметра, отсутствующих в уравнении 1: β и g. В целом эти параметры представляют собой концентрацию и активность трех каталитических комплексов относительно друг друга. β представляет собой относительное количество гетерохирального комплекса (ML _R L _S ), как показано в уравнении 3. Важно признать, что константа равновесия K не зависит ни от β, ни от g. Как описала Донна Блэкмонд из Исследовательского института Скриппса , «параметр K является неотъемлемым свойством каталитической смеси, независимым от _{катализатора} ee . K также не зависит от самой каталитической реакции и, следовательно, не зависит от параметра g».

$\beta =z/(x+y)$

Уравнение 3: Поправочный коэффициент β может быть описан как z, концентрация гетерохирального комплекса, деленная на x и y, соответствующие концентрации концентрации комплекса, деленные на x и y, соответствующие концентрации гомохиральных комплексов.

Параметр g представляет реакционную способность гетерохирального комплекса по отношению к гомохиральным комплексам. Как показано в уравнении 5, это можно описать с помощью констант скорости. Поскольку гомохиральные комплексы реагируют с одинаковой скоростью, g можно описать как константу скорости, соответствующую гетерохиральному комплексу, деленную на константу скорости, соответствующую любому гомохиральному комплексу.

$g=r_{rs}/r_{rr}$

Уравнение 4: Поправочный параметр g можно описать как скорость образования продукта с помощью гетерохирального катализатора ML _R L _S, деленную на скорость образования продукта гомохирального комплекса (ML _R L _R или ML _S L _S ).

Интерпретация математических результатов _{ML 2} модели

• Если β=0 или g=1, уравнение ML ₂ упрощается до уравнения 1. Мезокаталитический комплекс не присутствует и не активен. Следовательно, простые аддитивные свойства должны применяться к такому сценарию, чтобы установить линейную зависимость между энантиоселективностью продукта и энантиочистотой хирального катализатора.

• Если поправочный коэффициент больше единицы, реакция демонстрирует асимметричное усиление , также известное как положительный нелинейный эффект. Согласно модели ML ₂ (+)-NLE предполагает менее реакционноспособный гетерохиральный катализатор. В этом случае константа равновесия K также увеличивается с увеличением поправочного коэффициента. Хотя энантиоселективность продукта относительно высока по сравнению с энантиочистотой хирального катализатора, за это приходится платить общей скоростью реакции. Для достижения асимметричной амплификации необходима относительно большая концентрация гетерохирального комплекса. Кроме того, этот гетерохиральный комплекс должен иметь существенно более низкую скорость реакционной способности r _RS . Следовательно, концентрация реакционноспособных каталитических частиц должна уменьшаться, что приводит к общему замедлению скорости реакции.

• Если поправочный коэффициент меньше единицы, реакция демонстрирует асимметричное истощение, также известное как отрицательный нелинейный эффект. В этом сценарии гетерохиральный катализатор относительно более реакционноспособен, чем гомохиральные каталитические комплексы. В этом случае (-)-NLE может привести к более быстрому, хотя и менее селективному образованию продукта.

iv. Кинетика реакции с моделью ML ₂ : После публикации Х. Б. Каганом модели ML ₂ профессор Донна Блэкмонд из Scripps продемонстрировала, как эту модель можно использовать для расчета общей скорости реакции. Используя эти относительные скорости реакций, Блэкмонд показал, как модель ML ₂ можно использовать для формулирования кинетических прогнозов, которые затем можно было бы сравнить с экспериментальными данными. Общее уравнение скорости, уравнение 6, показано ниже.

$r=(x+y+gz)r_{RR}$

Помимо соответствия модели, кинетическая информация об общей реакции может дополнительно подтвердить предлагаемый механизм реакции. Например, положительный NLE в ML ₂ должен привести к общему снижению скорости реакции. Решив скорость реакции по уравнению 6, можно подтвердить, так ли это.

М*Л ₂ Модель

Общее описание

Подобно модели ML ₂ , эта модифицированная система включает связывание хиральных лигандов с металлическим центром (М) для создания нового центра хиральности. имеется четыре пары энантиомерных хиральных комплексов _{В модели M* L2} , как показано на рисунке 5.

${\begin{matrix}{\begin{matrix}\mathrm {M} +\mathrm {L} _{R}+\mathrm {L} _{S}\quad \rightleftharpoons \rightleftharpoons \quad \\\\\\\\\\&\end{matrix}}{\begin{aligned}&{\begin{matrix}\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {M} _{R}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{S}\\\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{S}\mathrm {L} _{R}&+&\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{S}&+&\mathrm {M} _{S}\mathrm {L} _{R}\mathrm {L} _{R}\\&\\\left\downarrow {\begin{matrix}k_{0}\\\pm EE_{0}\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}k_{1}\\\pm EE_{1}\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}k_{2}\\\pm EE_{2}\end{matrix}}\right.&&\left\downarrow {\begin{matrix}k_{3}\\\pm EE_{3}\end{matrix}}\right.\end{matrix}}\\\\&\qquad \qquad \qquad \qquad \qquad \,\,\,\,{\text{products}}\end{aligned}}\end{matrix}}$

Рисунок 5: Равновесие в M*L ₂ . Это очень похоже на модель ML ₂ . Однако из-за нового центра хиральности существует четыре набора энантиомеров.

В этой модели можно предположить, что димерные комплексы необратимо диссоциируют до мономерных частиц. применимы те же математические уравнения, _{В этом случае к модели ML* 2} что и к модели ML ₂ .

МЛ3 ₃Модель

Общее описание

Более высокий уровень моделирования, модель ML _3, включает в себя четыре активных каталитических комплекса: ML _R L _R L _R , ML _S L _S L _S , ML _R L _R L _S , ML _S L _S L _R . В отличие от модели ML ₂ , где только два гомохиральных комплекса прореагировали с образованием энантиомерно обогащенного продукта, все четыре каталитических комплекса реагируют энантиоселективно. Однако к равновесию между несвязанными и связанными каталитическими комплексами применяется то же предположение об устойчивом состоянии, что и в более простой модели ML ₂ . Эта взаимосвязь показана ниже на рисунке 7.

${\ce {{M}+{L_{R}}+L_{S}<=>}}\ \underbrace {\ce {ML_{R}L_{R}L_{R}}} _{x}+\underbrace {\ce {ML_{S}L_{S}L_{S}}} _{y}+\underbrace {\ce {ML_{R}L_{R}L_{S}}} _{z}+\underbrace {\ce {ML_{S}L_{S}L_{R}}} _{w}$

Рисунок 7: Равновесие между несвязанными видами и реакционноспособными каталитическими видами в модели ML ₃ .

Математическое моделирование

ee _{Вычисление продукта} значительно сложнее, чем в простой модели ML ₂ . Каждый из двух гетерохиральных каталитических комплексов должен реагировать с одинаковой скоростью. Гомохиральные каталитические комплексы, как и в случае ML ₂ , также должны реагировать с той же скоростью. Таким образом, поправочный параметр g по-прежнему рассчитывается как скорость гетерохирального каталитического комплекса, деленная на скорость гомохирального каталитического комплекса. Однако, поскольку гетерохиральные комплексы приводят к энантиомерно обогащенному продукту, общее уравнение для расчета ее _{продукта} становится более сложным. На рисунке 8 показана математическая формула для расчета энантиоселективности.

$EE_{\text{prod}}=EE_{0}ee_{\text{aux}}{\frac {3+3\,g\,EE'_{0}/EE_{0}+(1-3\,g\,EE'_{0}/EE_{0})ee_{\text{aux}}^{2}}{1+3\,g+3(1-g)ee_{\text{aux}}^{2}}}$

Рисунок 8: Математическая формула, описывающая систему ML ₃ . ee _{Продукт} рассчитывается путем умножения ee _max на поправочный коэффициент, разработанный Каганом и его сотрудниками.

Интерпретация _{ML 3} модели

В общем, интерпретация значений поправочного параметра g для прогнозирования положительных и отрицательных нелинейных эффектов значительно сложнее. В случае, когда гетерохиральные комплексы ML _R L _R L _S и ML _S L _S L _R менее реакционноспособны, чем гомохиральные комплексы ML _S L _S L _S и ML _R L _R L _R , кинетическое поведение аналогично _{ML 2.} модели наблюдается (рис. 9). Однако существенно иное поведение наблюдается в случае, когда гетерохиральные комплексы более реакционноспособны, чем гомохиральные.

Рисунок 9: Когда гетерохиральные комплексы более селективны и реакционноспособны, чем гомохиральные комплексы.

Рисунок 10: Когда гомохиральные комплексы более селективны и реакционноспособны, чем гетерохиральные комплексы.

Эффект резервуара

Общее описание

Резервуарный эффект , часто описываемый рядом или в сотрудничестве с моделью ML ₂ , описывает сценарий, в котором часть хирального лиганда распределяется в пул неактивных гетерохиральных каталитических комплексов вне каталитического цикла. Пул нереакционноспособных гетерохиральных катализаторов, описываемый пулом ee _, устанавливает равновесие с каталитически активными гомохиральными комплексами, описываемыми _{эффективным} ee . В зависимости от концентрации неактивного пула катализаторов можно рассчитать энантиочистоту активных каталитических комплексов. Общим результатом резервуарного эффекта является асимметричное усиление, также известное как (+)-NLE.

Происхождение эффекта резервуара

Пул нереакционноспособных каталитических комплексов, описанный в резервуарном эффекте, может быть результатом действия нескольких факторов. Одним из них потенциально может быть эффект агрегации среди гетерохиральных каталитических комплексов, который имеет место до достижения устойчивого состояния равновесия.

Ранние примеры нелинейного эффекта

Эпоксидирование гераниола по Шарплессу

В 1986 году Каган и его коллеги смогли продемонстрировать NLE с помощью эпоксидирования (E)-гераниола по Шарплессу (рис. 11). В условиях окисления Шарплесса с помощью Ti(Oi-Pr) ₄ /(+)-DET/t-BuOOH Каган и его коллеги смогли продемонстрировать, что существует нелинейная корреляция между ее _{продуктом} и ее хиральным катализатором. диэтилтартрат (ДЭТ). Как видно из рисунка 11, _{большее значение продукта} наблюдалось ee, чем ожидалось. Согласно модели ML ₂ , Каган и его коллеги смогли заключить, что присутствует менее реактивный гетерохиральный комплекс DET. Следовательно, это могло бы объяснить наблюдаемое асимметричное усиление. Данные NLE также согласуются с механизмом асимметричного эпоксидирования Шарплесса.

Рисунок 11: Общая схема реакции, изученная Каганом и его коллегами для эпоксидирования гераниола по Шарплессу.

Асимметричное окисление сульфидов

В 1994 году Каган и его коллеги сообщили о NLE при асимметричном окислении сульфидов. Степень соответствия данных реакции соответствовала модели ML ₄ . Это означало, что димерный титан в комплексе с 4 лигандами DET был активным каталитическим компонентом. В этом случае скорость реакции будет значительно выше по сравнению с идеальной кинетикой реакции. Недостатком, как и во всех сценариях (-)-NLE, является то, что энантиоселективность оказалась ниже ожидаемой. Ниже, на рисунке 12, можно видеть, что вогнутость точек данных очень указывает на (-)-NLE.

Рисунок 12: Явное указание на отрицательный нелинейный эффект в реакции асимметричного окисления сульфида.

Пребиотический катализ и нелинейный эффект

В добиотической химии автокаталитические системы играют важную роль в понимании происхождения хиральности в жизни. Автокаталитическая реакция, реакция, в которой продукт действует как катализатор сам по себе, служит моделью гомохиральности . Асимметричную реакцию Соаи обычно называют химической правдоподобностью этой предбиотической гипотезы. В этой системе в процессе автокаталитического катализа наблюдается асимметричная амплификация. Профессор Донна Блэкмонд тщательно изучила НЛЭ этой реакции, используя модель Кагана ML ₂ . На основе этого математического анализа Блэкмонд смог прийти к выводу, что димерный гомохиральный комплекс является активным катализатором в обеспечении гомохиральности реакции Соаи.