Эндотелиальные клетки, ассоциированные с опухолью

A visualization of tumor-associated blood vessels in the human breast

Опухоль-ассоциированные эндотелиальные клетки или опухолевые эндотелиальные клетки (ТЕК) относятся к клеткам, выстилающим опухолеассоциированные кровеносные сосуды , которые контролируют прохождение питательных веществ в окружающую опухолевую ткань. ^{[ 1 ]} Было обнаружено, что при различных типах рака опухолевые кровеносные сосуды значительно отличаются от нормальных кровеносных сосудов по морфологии , экспрессии генов и функциям, что способствует прогрессированию рака. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Наблюдается заметный интерес к разработке методов лечения рака, которые используют эти аномалии опухолеассоциированного эндотелия для разрушения опухолей. ^{[ 3 ]}

Аномальная морфология

Было зарегистрировано, что опухолевые эндотелиальные клетки (ТЕК) демонстрируют аномальные морфологические характеристики, такие как неровные края и неравномерные цитоплазматические выступы. ^{[ 1 ]} Известно, что в нормальных кровеносных сосудах эндотелиальные клетки образуют регулярные монослои с плотными соединениями без перекрытия, но ТЭК создают неорганизованные и слабосвязанные монослои, часто разветвляющиеся и простирающиеся поперек просвета, перекрываясь со своими соседями. ^{[ 5 ]} В дополнение к этому, ТЭК демонстрируют четкую молекулярную подпись, которая четко отличает их от физиологических эндотелиальных клеток. ^{[ 2 ]} Эндотелий опухоли часто описывают как мозаичный из-за аберрантной экспрессии традиционных маркеров эндотелиальных клеток ( CD31 и CD105 ). ^{[ 2 ]} поддерживая существование нерегулярных промежутков между эндотелиальными клетками. ^{[ 6 ]} На более макроуровне, помимо наблюдения за небольшими межклеточными отверстиями между близлежащими ТЭК, были описаны более крупные разрывы в стенках опухолевых кровеносных сосудов. ^{[ 1 ]}

Причины отклонений

Многие опухоли характеризуются высокой экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который является сильным сосудорасширяющим средством. Было показано, что VEGF стимулирует прорастание и ветвление кончиков эндотелиальных клеток, что приводит к дефектам эндотелиальных монослоев. ^{[ 7 ]} Исследования подтверждают, что сжатие сосудов опухоли окружающими опухолевыми клетками приводит к механическому напряжению и изменению кровотока. ^{[ 8 ]} Было высказано предположение, что эти опосредованные потоком изменения вызывают аномальную экспрессию транскрипционных факторов, что способствует аберрантной морфологии, размеру и дифференцировке эндотелия. ^{[ 9 ]}

Капилляры меньшего размера часто окружены поддерживающими перицитами , которые обеспечивают стабильность сосудов. ^{[ 10 ]} Потеря фактора роста перицитов (PDGFB) и его рецептора на эндотелиальных клетках представляет собой изменения на молекулярном уровне, которые могут объяснить эту аномальную потерю поддержки перицитов. ^{[ 11 ]} Меньшее количество перицитов, окружающих опухолеассоциированный эндотелий, было связано с нестабильностью и неплотностью кровеносных сосудов. ^{[ 12 ]}

Ненормальная функция

Неплотность кровеносных сосудов

Там, где эти разветвленные эндотелиальные клетки, ассоциированные с опухолью, образуют небольшие промежутки в стенке кровеносных сосудов, эритроциты часто объединяются и образуют кровяные озера. ^{[ 13 ]} Эти клеточные отверстия способствуют «протеканию» опухолевых сосудов, что потенциально позволяет проникать и доставлять терапевтические агенты к участкам опухоли. ^{[ 14 ]}^{[ 5 ]} Было обнаружено, что ассоциированные эндотелиальные клетки многих опухолей обладают значительно повышенной проницаемостью. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Эффект повышенной проницаемости и удержания (EPR)

Повышенная проницаемость опухолеассоциированных эндотелиальных клеток позволяет макромолекулам покидать кровеносную систему и напрямую попадать в интерстициальное пространство опухоли. Существует также эффект удержания, позволяющий этим макромолекулам оставаться в местах опухоли за счет подавления лимфатической инфильтрации. ^{[ 17 ]} Это наблюдение получило название эффекта повышенной проницаемости и удержания (EPR) и было использовано для нанотерапии рака. ^{[ 18 ]} К сожалению, эффективность этого механизма для наноносителей лекарственных средств остается непостоянной из-за неоднородности этого эффекта ЭПР внутри и между различными опухолями. ^{[ 19 ]} Тип, размер и расположение опухоли влияют на природу окружающей сосудистой сети и стромы и способствуют гетерогенности эффекта ЭПР. ^{[ 19 ]}

Роль в прогрессировании опухоли

Ангиогенез

Идея о том, что опухоли способствуют ангиогенезу или процессу образования новых кровеносных сосудов, существует с момента открытия VEGF в 1989 году. ^{[ 20 ]} Паттерн ветвления опухолеассоциированных эндотелиальных клеток участвует в инициации ангиогенеза. ^{[ 21 ]} Доктор Джуда Фолкман сыграл важную роль в изучении роли ангиогенеза в стимулировании роста опухоли. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Он определил реакцию опухоли на гипоксию как ведущий фактор ангиогенеза и роста рака. ^{[ 22 ]}

Первоначально ангиогенез был введен как отличительный признак рака на основании предположения, что лежащие в его основе процессы одинаковы для разных типов опухолей. ^{[ 24 ]} Однако в настоящее время существует множество исследований, которые иллюстрируют сложность этих предыдущих простых концепций ангиогенеза, указывая на то, что способ взаимодействия раковых клеток с ростом новых кровеносных сосудов и их использования варьируется в зависимости от типа рака и должен быть изучен. ^{[ 2 ]}^{[ 25 ]} Это необходимо изучить, чтобы улучшить стратегию клинического дизайна и отобрать пациентов с опухолями, которым антиангиогенные препараты с большей вероятностью принесут пользу. ^{[ 2 ]}^{[ 25 ]}

Ингибиторы ангиогенеза

Были разработаны различные ингибиторы ангиогенеза, вмешивающиеся в различные этапы этого процесса. ^{[ 26 ]} Бевацизумаб ( Авастин ) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с VEGF, предотвращая стимуляцию рецептора VEGF. ^{[ 27 ]} Сорафениб и сутиниб являются дополнительными ингибиторами ангиогенеза, которые связывают и блокируют рецепторы эндотелиальных клеток, которые играют важную роль в последующих путях, способствующих прогрессированию ангиогенеза. ^{[ 28 ]} Большое количество других соединений, направленных на остановку ангиогенеза, в настоящее время либо находится в доклинической разработке, проходит клинические испытания, либо находится в процессе одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США . ^{[ 26 ]}

Подавление иммунитета

Иммунная терапия во многом зависит от способности эффекторных лимфоцитов проникать в опухоли, а эндотелий опухоли является известным решающим регулятором транспорта Т-клеток. Было обнаружено, что опухолеассоциированный эндотелий способен функционировать как иммунный барьер для Т-клеток , подавляя эффективность иммунной терапии. ^{[ 29 ]} Было обнаружено, что эти опухолеассоциированные эндотелиальные клетки сверхэкспрессируют рецептор эндотелина B , который подавляет адгезию Т-клеток и их нацеливание на опухоли при активации ET-1. ^{[ 30 ]}

Метастазирование

Сосудистая сеть может способствовать метастазированию , захватывая раковые клетки в их первичных местах и обеспечивая их доставку во вторичные органы. ^{[ 31 ]} Эти опухолеассоциированные эндотелиальные клетки также могут выделять факторы и поставлять питательные вещества, которые способствуют росту первичной опухолевой массы и ее агрессивному распространению. ^{[ 2 ]}^{[ 31 ]} Кроме того, ангиогенез тесно связан с метастазированием, поскольку доставка питательных веществ и кислорода через кровеносные сосуды необходима для инвазивного роста и распространения опухоли. ^{[ 32 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Дадли, Эндрю К. (01 марта 2012 г.). «Эндотелиальные клетки опухоли» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (3): а006536. doi : 10.1101/cshperspect.a006536 . ISSN 2157-1422 . ПМК 3282494 . ПМИД 22393533 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Милошевич, Владан; Эдельманн, Рейданн Дж.; Фосс, Джоанна Хол; Остман, Арне; Акслен, Ларс А. (2022), Акслен, Ларс А.; Уотник, Рэндольф С. (ред.), «Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток в злокачественных опухолях» , «Биомаркеры микроокружения опухоли » , Cham: Springer International Publishing, стр. 31–52, номер документа : 10.1007/978-3-030-98950 -7_3 , ISBN 978-3-030-98950-7 , получено 13 июля 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б Хасидзуме, Х; Балук, П; Морикава, С; и др. (апрель 2000 г.). «Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют неплотность опухолевых сосудов» . Являюсь. Дж. Патол . 156 (4): 1363–80. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65006-7 . ПМЦ 1876882 . ПМИД 10751361 .
^ Лу, Чуньхуа; Бономе, Томас; Ли, Ян; Камат, Апарна А.; Хан, Лиз Ю.; Шмандт, Розмари; Коулман, Роберт Л.; Гершенсон, Дэвид М.; Яффе, Роберт Б. (16 февраля 2007 г.). «Изменения генов, выявленные с помощью анализа профиля экспрессии в опухолеассоциированных эндотелиальных клетках инвазивной карциномы яичников» . Исследования рака . 67 (4): 1757–1768. дои : 10.1158/0008-5472.can-06-3700 . ПМИД 17308118 .
^ Jump up to: ^а ^б Хашизуме, Хироя; Балук, Питер; Морикава, Шуничи; Маклин, Джон В.; Терстон, Гэвин; Роберж, Сильви; Джайн, Ракеш К.; Макдональд, Дональд М. (21 апреля 2017 г.). «Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют неплотность опухолевых сосудов» . Американский журнал патологии . 156 (4): 1363–1380. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65006-7 . ISSN 0002-9440 . ПМЦ 1876882 . ПМИД 10751361 .
^ ди Томазо, Эммануэль; Капен, Дайан; Хаскелл, Эми; Харт, Джанет; Логи, Джеймс Дж.; Джайн, Ракеш К.; Макдональд, Дональд М.; Джонс, Розмари; Манн, Лэнс Л. (1 июля 2005 г.). «Мозаичные опухолевые сосуды: клеточная основа и ультраструктура фокальных областей, лишенных маркеров эндотелиальных клеток» . Исследования рака . 65 (13): 5740–5749. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4552 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 15994949 .
^ Надь, Дженис А.; Дворжак, Энн М.; Дворжак, Гарольд Ф. (1 января 2007 г.). «VEGF-A и индукция патологического ангиогенеза». Ежегодный обзор патологии . 2 : 251–275. doi : 10.1146/annurev.pathol.2.010506.134925 . ISSN 1553-4006 . ПМИД 18039100 .
^ Падера, Тимоти П.; Столл, Брайан Р.; Туредман, Джессика Б.; Капен, Дайан; ди Томазо, Эммануэль; Джайн, Ракеш К. (19 февраля 2004 г.). «Патология: раковые клетки сдавливают внутриопухолевые сосуды» . Природа . 427 (6976): 695. Бибкод : 2004Natur.427..695P . дои : 10.1038/427695a . ISSN 1476-4687 . ПМИД 14973470 .
^ Де Валь, Сара; Блэк, Брайан Л. (1 февраля 2009 г.). «Транскрипционный контроль развития эндотелиальных клеток» . Развивающая клетка . 16 (2): 180–195. дои : 10.1016/j.devcel.2009.01.014 . ISSN 1878-1551 . ПМК 2728550 . ПМИД 19217421 .
^ Хирши, К.К.; Д'Амор, Пенсильвания (1 октября 1996 г.). «Перициты в микроциркуляторном русле». Сердечно-сосудистые исследования . 32 (4): 687–698. дои : 10.1016/0008-6363(96)00063-6 . ISSN 0008-6363 . ПМИД 8915187 .
^ Хелльстрем, М.; Герхардт, Х.; Кален, М.; Ли, Х.; Эрикссон, У.; Вольбург, Х.; Бетгольц, К. (30 апреля 2001 г.). «Недостаток перицитов приводит к гиперплазии эндотелия и аномальному морфогенезу сосудов» . Журнал клеточной биологии . 153 (3): 543–553. дои : 10.1083/jcb.153.3.543 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2190573 . ПМИД 11331305 .
^ Балук, Питер; Хашизуме, Хироя; Макдональд, Дональд М. (1 февраля 2005 г.). «Клеточные аномалии кровеносных сосудов как мишени при раке». Текущее мнение в области генетики и развития . Онкогены и пролиферация клеток. 15 (1): 102–111. дои : 10.1016/j.где.2004.12.005 . ПМИД 15661540 .
^ Ван ден Бренк, штат ХА; Кроу, М.; Келли, Х.; Стоун, МГ (1 апреля 1977 г.). «Значение свободной крови в жидких и солидных опухолях» . Британский журнал экспериментальной патологии . 58 (2): 147–159. ISSN 0007-1021 . ПМК 2041288 . ПМИД 861165 .
^ Дворжак, ХФ; Надь, Дж.А.; Дворжак, Дж. Т.; Дворжак, AM (1 октября 1988 г.). «Идентификация и характеристика кровеносных сосудов солидных опухолей, непроницаемых для циркулирующих макромолекул» . Американский журнал патологии . 133 (1): 95–109. ISSN 0002-9440 . ПМК 1880651 . ПМИД 2459969 .
^ Джайн, РК (1 января 1987 г.). «Транспорт молекул через сосуды опухоли». Обзоры рака и метастазов . 6 (4): 559–593. дои : 10.1007/bf00047468 . ISSN 0167-7659 . ПМИД 3327633 . S2CID 20519826 .
^ Герловски, Л.Э.; Джайн, РК (1 мая 1986 г.). «Микрососудистая проницаемость нормальных и опухолевых тканей». Микрососудистые исследования . 31 (3): 288–305. дои : 10.1016/0026-2862(86)90018-x . ISSN 0026-2862 . ПМИД 2423854 .
^ Маэда, Х; Ву, Дж; Сава, Т; Мацумура, Ю; Хори, К. (01 марта 2000 г.). «Проницаемость сосудов опухоли и эффект ЭПР в макромолекулярной терапии: обзор». Журнал контролируемого выпуска . 65 (1–2): 271–284. дои : 10.1016/S0168-3659(99)00248-5 . ПМИД 10699287 .
^ Айер, Арун К.; Халед, Грейш; Фанг, Джун; Маэда, Хироши (1 сентября 2006 г.). «Использование эффекта повышенной проницаемости и удержания для нацеливания на опухоль». Открытие наркотиков сегодня . 11 (17–18): 812–818. дои : 10.1016/j.drudis.2006.07.005 . ПМИД 16935749 .
^ Jump up to: ^а ^б Прабхакар, Ума; Маэда, Хироши; Джайн, Ракеш К.; Севик-Мурака, Ева М.; Замбони, Уильям; Фарохзад, Омид К.; Барри, Саймон Т.; Габизон, Альберто; Гродзинский, Петр (15 апреля 2013 г.). «Проблемы и ключевые аспекты эффекта повышенной проницаемости и удержания (EPR) для доставки наномедицинских препаратов в онкологии» . Исследования рака . 73 (8): 2412–2417. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-4561 . ISSN 0008-5472 . ПМК 3916009 . ПМИД 23423979 .
^ Холл, AP (01 марта 2005 г.). «Роль ангиогенеза при раке». Сравнительная клиническая патология . 13 (3): 95–99. дои : 10.1007/s00580-004-0533-3 . ISSN 1618-5641 . S2CID 31476527 .
^ Герхардт, Хольгер; Голдинг, Мэтью; Фруттигер, Маркус; Рурберг, Кристиана; Лундквист, Андреа; Абрамссон, Александра; Йельч, Майкл; Митчелл, Кристофер; Алитало, Кари (23 июня 2003 г.). «VEGF управляет ангиогенным прорастанием, используя филоподии кончиковых клеток эндотелия» . Журнал клеточной биологии . 161 (6): 1163–1177. дои : 10.1083/jcb.200302047 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2172999 . ПМИД 12810700 .
^ Jump up to: ^а ^б Зеттер, Брюс Р. (2008). «Научный вклад М. Джуды Фолкмана в исследования рака». Обзоры природы. Рак . 8 (8): 647–654. дои : 10.1038/nrc2458 . ISSN 1474-1768 . ПМИД 18633354 . S2CID 8649851 .
^ Фолкман, Дж. (3 января 1990 г.). «Какие доказательства того, что опухоли зависят от ангиогенеза?». Журнал Национального института рака . 82 (1): 4–6. CiteSeerX 10.1.1.599.5748 . дои : 10.1093/jnci/82.1.4 . ISSN 0027-8874 . ПМИД 1688381 .
^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (04 марта 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–674. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 21376230 .
^ Jump up to: ^а ^б Пеццелла, Ф; Харрис, Алабама; Тавассоли, М; Гаттер, КК (21 декабря 2015 г.). «Кровеносные сосуды и рак — это нечто большее, чем просто ангиогенез» . Открытие клеточной смерти . 1 : 15064. doi : 10.1038/cddiscovery.2015.64 . ISSN 2058-7716 . ПМЦ 4979496 . ПМИД 27551488 .
^ Jump up to: ^а ^б Кук, Кристина М.; Фигг, Уильям Д. (01 июля 2010 г.). «Ингибиторы ангиогенеза: текущие стратегии и перспективы на будущее» . CA: Журнал рака для врачей . 60 (4): 222–243. doi : 10.3322/caac.20075 . ISSN 1542-4863 . ПМЦ 2919227 . ПМИД 20554717 .
^ Ши, Тед; Линдли, Селеста (1 ноября 2006 г.). «Бевацизумаб: ингибитор ангиогенеза для лечения солидных злокачественных опухолей». Клиническая терапия . 28 (11): 1779–1802. doi : 10.1016/j.clinthera.2006.11.015 . ISSN 0149-2918 . ПМИД 17212999 .
^ Готинк, Кристи Дж.; Верхол, Хенк М.В. (01 марта 2010 г.). «Антиангиогенные ингибиторы тирозинкиназы: каков их механизм действия?» . Ангиогенез . 13 (1): 1–14. дои : 10.1007/s10456-009-9160-6 . ISSN 1573-7209 . ПМЦ 2845892 . ПМИД 20012482 .
^ Буканович, Рональд Дж.; Фаччабене, Андреа; Ким, Сара; Бененсия, Фабиан; Сасароли, Димитра; Балинт, Клара; Кацарос, Дионисий; О'Брайен-Дженкинс, Энн; Гимотти, Филлис А. (1 января 2008 г.). «Рецептор эндотелина B опосредует эндотелиальный барьер на пути Т-клеток к опухолям и отключает иммунную терапию». Природная медицина . 14 (1): 28–36. дои : 10.1038/nm1699 . ISSN 1078-8956 . ПМИД 18157142 . S2CID 14822376 .
^ Кандалафт, Лана Э.; Фаччабене, Андреа; Буканович, Рон Дж.; Кукос, Джордж (15 июля 2009 г.). «Рецептор эндотелина B, новая мишень в иммунотерапии рака» . Клинические исследования рака . 15 (14): 4521–4528. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0543 . ISSN 1078-0432 . ПМЦ 2896814 . ПМИД 19567593 .
^ Jump up to: ^а ^б Джахруди, Н.; Гринбергер, Дж. С. (1 января 1995 г.). «Роль эндотелиальных клеток в опухолевой инвазии и метастазировании». Журнал нейроонкологии . 23 (2): 99–108. дои : 10.1007/bf01053415 . ISSN 0167-594X . ПМИД 7543941 . S2CID 24723243 .
^ Фолкман, Иуда (16 декабря 2002 г.). «Роль ангиогенеза в росте опухоли и метастазировании». Семинары по онкологии . 29 (6): 15–18. дои : 10.1016/S0093-7754(02)70065-1 . ISSN 0093-7754 . ПМИД 12516034 .

Дальнейшее чтение

Милошевич В., Эдельманн Р.Дж., Фосс Дж.Х., Остман А., Акслен Л.А. (2022). Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток злокачественных опухолей. В: Акслен Л.А., Уотник Р.С. (ред.) Биомаркеры микроокружения опухоли . Спрингер, Чам. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3

[:0-1] Jump up to: ^а ^б ^с Дадли, Эндрю К. (01 марта 2012 г.). «Эндотелиальные клетки опухоли» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (3): а006536. doi : 10.1101/cshperspect.a006536 . ISSN 2157-1422 . ПМК 3282494 . ПМИД 22393533 .

[:8-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Милошевич, Владан; Эдельманн, Рейданн Дж.; Фосс, Джоанна Хол; Остман, Арне; Акслен, Ларс А. (2022), Акслен, Ларс А.; Уотник, Рэндольф С. (ред.), «Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток в злокачественных опухолях» , «Биомаркеры микроокружения опухоли » , Cham: Springer International Publishing, стр. 31–52, номер документа : 10.1007/978-3-030-98950 -7_3 , ISBN 978-3-030-98950-7 , получено 13 июля 2022 г.

[:1-3] Jump up to: ^а ^б Хасидзуме, Х; Балук, П; Морикава, С; и др. (апрель 2000 г.). «Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют неплотность опухолевых сосудов» . Являюсь. Дж. Патол . 156 (4): 1363–80. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65006-7 . ПМЦ 1876882 . ПМИД 10751361 .

[4] Лу, Чуньхуа; Бономе, Томас; Ли, Ян; Камат, Апарна А.; Хан, Лиз Ю.; Шмандт, Розмари; Коулман, Роберт Л.; Гершенсон, Дэвид М.; Яффе, Роберт Б. (16 февраля 2007 г.). «Изменения генов, выявленные с помощью анализа профиля экспрессии в опухолеассоциированных эндотелиальных клетках инвазивной карциномы яичников» . Исследования рака . 67 (4): 1757–1768. дои : 10.1158/0008-5472.can-06-3700 . ПМИД 17308118 .

[:2-5] Jump up to: ^а ^б Хашизуме, Хироя; Балук, Питер; Морикава, Шуничи; Маклин, Джон В.; Терстон, Гэвин; Роберж, Сильви; Джайн, Ракеш К.; Макдональд, Дональд М. (21 апреля 2017 г.). «Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют неплотность опухолевых сосудов» . Американский журнал патологии . 156 (4): 1363–1380. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65006-7 . ISSN 0002-9440 . ПМЦ 1876882 . ПМИД 10751361 .

[6] ди Томазо, Эммануэль; Капен, Дайан; Хаскелл, Эми; Харт, Джанет; Логи, Джеймс Дж.; Джайн, Ракеш К.; Макдональд, Дональд М.; Джонс, Розмари; Манн, Лэнс Л. (1 июля 2005 г.). «Мозаичные опухолевые сосуды: клеточная основа и ультраструктура фокальных областей, лишенных маркеров эндотелиальных клеток» . Исследования рака . 65 (13): 5740–5749. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4552 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 15994949 .

[7] Надь, Дженис А.; Дворжак, Энн М.; Дворжак, Гарольд Ф. (1 января 2007 г.). «VEGF-A и индукция патологического ангиогенеза». Ежегодный обзор патологии . 2 : 251–275. doi : 10.1146/annurev.pathol.2.010506.134925 . ISSN 1553-4006 . ПМИД 18039100 .

[8] Падера, Тимоти П.; Столл, Брайан Р.; Туредман, Джессика Б.; Капен, Дайан; ди Томазо, Эммануэль; Джайн, Ракеш К. (19 февраля 2004 г.). «Патология: раковые клетки сдавливают внутриопухолевые сосуды» . Природа . 427 (6976): 695. Бибкод : 2004Natur.427..695P . дои : 10.1038/427695a . ISSN 1476-4687 . ПМИД 14973470 .

[9] Де Валь, Сара; Блэк, Брайан Л. (1 февраля 2009 г.). «Транскрипционный контроль развития эндотелиальных клеток» . Развивающая клетка . 16 (2): 180–195. дои : 10.1016/j.devcel.2009.01.014 . ISSN 1878-1551 . ПМК 2728550 . ПМИД 19217421 .

[10] Хирши, К.К.; Д'Амор, Пенсильвания (1 октября 1996 г.). «Перициты в микроциркуляторном русле». Сердечно-сосудистые исследования . 32 (4): 687–698. дои : 10.1016/0008-6363(96)00063-6 . ISSN 0008-6363 . ПМИД 8915187 .

[11] Хелльстрем, М.; Герхардт, Х.; Кален, М.; Ли, Х.; Эрикссон, У.; Вольбург, Х.; Бетгольц, К. (30 апреля 2001 г.). «Недостаток перицитов приводит к гиперплазии эндотелия и аномальному морфогенезу сосудов» . Журнал клеточной биологии . 153 (3): 543–553. дои : 10.1083/jcb.153.3.543 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2190573 . ПМИД 11331305 .

[12] Балук, Питер; Хашизуме, Хироя; Макдональд, Дональд М. (1 февраля 2005 г.). «Клеточные аномалии кровеносных сосудов как мишени при раке». Текущее мнение в области генетики и развития . Онкогены и пролиферация клеток. 15 (1): 102–111. дои : 10.1016/j.где.2004.12.005 . ПМИД 15661540 .

[13] Ван ден Бренк, штат ХА; Кроу, М.; Келли, Х.; Стоун, МГ (1 апреля 1977 г.). «Значение свободной крови в жидких и солидных опухолях» . Британский журнал экспериментальной патологии . 58 (2): 147–159. ISSN 0007-1021 . ПМК 2041288 . ПМИД 861165 .

[14] Дворжак, ХФ; Надь, Дж.А.; Дворжак, Дж. Т.; Дворжак, AM (1 октября 1988 г.). «Идентификация и характеристика кровеносных сосудов солидных опухолей, непроницаемых для циркулирующих макромолекул» . Американский журнал патологии . 133 (1): 95–109. ISSN 0002-9440 . ПМК 1880651 . ПМИД 2459969 .

[15] Джайн, РК (1 января 1987 г.). «Транспорт молекул через сосуды опухоли». Обзоры рака и метастазов . 6 (4): 559–593. дои : 10.1007/bf00047468 . ISSN 0167-7659 . ПМИД 3327633 . S2CID 20519826 .

[16] Герловски, Л.Э.; Джайн, РК (1 мая 1986 г.). «Микрососудистая проницаемость нормальных и опухолевых тканей». Микрососудистые исследования . 31 (3): 288–305. дои : 10.1016/0026-2862(86)90018-x . ISSN 0026-2862 . ПМИД 2423854 .

[17] Маэда, Х; Ву, Дж; Сава, Т; Мацумура, Ю; Хори, К. (01 марта 2000 г.). «Проницаемость сосудов опухоли и эффект ЭПР в макромолекулярной терапии: обзор». Журнал контролируемого выпуска . 65 (1–2): 271–284. дои : 10.1016/S0168-3659(99)00248-5 . ПМИД 10699287 .

[18] Айер, Арун К.; Халед, Грейш; Фанг, Джун; Маэда, Хироши (1 сентября 2006 г.). «Использование эффекта повышенной проницаемости и удержания для нацеливания на опухоль». Открытие наркотиков сегодня . 11 (17–18): 812–818. дои : 10.1016/j.drudis.2006.07.005 . ПМИД 16935749 .

[:7-19] Jump up to: ^а ^б Прабхакар, Ума; Маэда, Хироши; Джайн, Ракеш К.; Севик-Мурака, Ева М.; Замбони, Уильям; Фарохзад, Омид К.; Барри, Саймон Т.; Габизон, Альберто; Гродзинский, Петр (15 апреля 2013 г.). «Проблемы и ключевые аспекты эффекта повышенной проницаемости и удержания (EPR) для доставки наномедицинских препаратов в онкологии» . Исследования рака . 73 (8): 2412–2417. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-4561 . ISSN 0008-5472 . ПМК 3916009 . ПМИД 23423979 .

[20] Холл, AP (01 марта 2005 г.). «Роль ангиогенеза при раке». Сравнительная клиническая патология . 13 (3): 95–99. дои : 10.1007/s00580-004-0533-3 . ISSN 1618-5641 . S2CID 31476527 .

[21] Герхардт, Хольгер; Голдинг, Мэтью; Фруттигер, Маркус; Рурберг, Кристиана; Лундквист, Андреа; Абрамссон, Александра; Йельч, Майкл; Митчелл, Кристофер; Алитало, Кари (23 июня 2003 г.). «VEGF управляет ангиогенным прорастанием, используя филоподии кончиковых клеток эндотелия» . Журнал клеточной биологии . 161 (6): 1163–1177. дои : 10.1083/jcb.200302047 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2172999 . ПМИД 12810700 .

[:3-22] Jump up to: ^а ^б Зеттер, Брюс Р. (2008). «Научный вклад М. Джуды Фолкмана в исследования рака». Обзоры природы. Рак . 8 (8): 647–654. дои : 10.1038/nrc2458 . ISSN 1474-1768 . ПМИД 18633354 . S2CID 8649851 .

[23] Фолкман, Дж. (3 января 1990 г.). «Какие доказательства того, что опухоли зависят от ангиогенеза?». Журнал Национального института рака . 82 (1): 4–6. CiteSeerX 10.1.1.599.5748 . дои : 10.1093/jnci/82.1.4 . ISSN 0027-8874 . ПМИД 1688381 .

[24] Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (04 марта 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–674. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 21376230 .

[:4-25] Jump up to: ^а ^б Пеццелла, Ф; Харрис, Алабама; Тавассоли, М; Гаттер, КК (21 декабря 2015 г.). «Кровеносные сосуды и рак — это нечто большее, чем просто ангиогенез» . Открытие клеточной смерти . 1 : 15064. doi : 10.1038/cddiscovery.2015.64 . ISSN 2058-7716 . ПМЦ 4979496 . ПМИД 27551488 .

[:5-26] Jump up to: ^а ^б Кук, Кристина М.; Фигг, Уильям Д. (01 июля 2010 г.). «Ингибиторы ангиогенеза: текущие стратегии и перспективы на будущее» . CA: Журнал рака для врачей . 60 (4): 222–243. doi : 10.3322/caac.20075 . ISSN 1542-4863 . ПМЦ 2919227 . ПМИД 20554717 .

[27] Ши, Тед; Линдли, Селеста (1 ноября 2006 г.). «Бевацизумаб: ингибитор ангиогенеза для лечения солидных злокачественных опухолей». Клиническая терапия . 28 (11): 1779–1802. doi : 10.1016/j.clinthera.2006.11.015 . ISSN 0149-2918 . ПМИД 17212999 .

[28] Готинк, Кристи Дж.; Верхол, Хенк М.В. (01 марта 2010 г.). «Антиангиогенные ингибиторы тирозинкиназы: каков их механизм действия?» . Ангиогенез . 13 (1): 1–14. дои : 10.1007/s10456-009-9160-6 . ISSN 1573-7209 . ПМЦ 2845892 . ПМИД 20012482 .

[29] Буканович, Рональд Дж.; Фаччабене, Андреа; Ким, Сара; Бененсия, Фабиан; Сасароли, Димитра; Балинт, Клара; Кацарос, Дионисий; О'Брайен-Дженкинс, Энн; Гимотти, Филлис А. (1 января 2008 г.). «Рецептор эндотелина B опосредует эндотелиальный барьер на пути Т-клеток к опухолям и отключает иммунную терапию». Природная медицина . 14 (1): 28–36. дои : 10.1038/nm1699 . ISSN 1078-8956 . ПМИД 18157142 . S2CID 14822376 .

[30] Кандалафт, Лана Э.; Фаччабене, Андреа; Буканович, Рон Дж.; Кукос, Джордж (15 июля 2009 г.). «Рецептор эндотелина B, новая мишень в иммунотерапии рака» . Клинические исследования рака . 15 (14): 4521–4528. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0543 . ISSN 1078-0432 . ПМЦ 2896814 . ПМИД 19567593 .

[:6-31] Jump up to: ^а ^б Джахруди, Н.; Гринбергер, Дж. С. (1 января 1995 г.). «Роль эндотелиальных клеток в опухолевой инвазии и метастазировании». Журнал нейроонкологии . 23 (2): 99–108. дои : 10.1007/bf01053415 . ISSN 0167-594X . ПМИД 7543941 . S2CID 24723243 .

[32] Фолкман, Иуда (16 декабря 2002 г.). «Роль ангиогенеза в росте опухоли и метастазировании». Семинары по онкологии . 29 (6): 15–18. дои : 10.1016/S0093-7754(02)70065-1 . ISSN 0093-7754 . ПМИД 12516034 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]