Отличительные признаки рака
Отличительными признаками рака изначально были шесть биологических способностей, приобретенных в ходе многоэтапного развития опухолей человека, а с тех пор их число было увеличено до восьми и двух вспомогательных способностей. Идея была выдвинута Дугласом Ханаханом и Робертом Вайнбергом в их статье « Признаки рака », опубликованной в январе 2000 года в журнале Cell . [1]
Эти отличительные черты представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластических заболеваний. Они включают поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индуцирование ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих признаков лежит нестабильность генома, которая порождает генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множеству функций признаков. Помимо раковых клеток, опухоли демонстрируют еще одну сложность: они включают в себя сообщество рекрутированных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению характерных черт, создавая « микроокружение опухоли ». Признание широкой применимости этих концепций будет все больше влиять на разработку новых средств лечения рака человека. [1]
В обновленной версии, опубликованной в 2011 году («Признаки рака: следующее поколение»), Вайнберг и Ханахан предложили два новых признака: (1) аномальные метаболические пути и (2) уклонение от иммунной системы , а также две благоприятные характеристики: (1) нестабильность генома и (2) воспаление . [2]
Список клейм [ править ]
Раковые клетки имеют дефекты в механизмах контроля, которые определяют частоту их деления, а также в системах обратной связи, которые регулируют эти механизмы контроля (т.е. дефекты гомеостаза ) .
Нормальные клетки растут и делятся, но этот рост контролируется многими способами. Они растут только при стимулировании факторами роста. Если они повреждены, молекулярный тормоз не дает им делиться до тех пор, пока они не будут восстановлены. Если их невозможно восстановить, они совершают запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Они могут делить только ограниченное количество раз. Они являются частью тканевой структуры и остаются там, где им место. Для роста им необходимо кровоснабжение.
Все эти механизмы необходимо преодолеть, чтобы клетка превратилась в раковую. Каждый механизм контролируется несколькими белками. Критический белок должен работать со сбоями в каждом из этих механизмов. Эти белки перестают функционировать или нарушать работу, когда последовательность ДНК их генов повреждается в результате приобретенных или соматических мутаций (мутаций, которые не передаются по наследству, но возникают после зачатия). Это происходит в несколько этапов, которые Ханахан и Вайнберг называют отличительными чертами.
| Возможность | Простая аналогия |
|---|---|
| Самодостаточность сигналов роста | "педаль акселератора застряла" |
| Нечувствительность к сигналам, препятствующим росту | «тормоза не работают» |
| Уклонение от апоптоза | не умрет, хотя обычно организм убивает дефектную клетку |
| Безграничный репликационный потенциал | бесконечные поколения потомков |
| Устойчивый ангиогенез | приказывая телу обеспечить кровоснабжение |
| Инвазия в ткани и метастазы | мигрируя и распространяясь на другие органы и ткани |
Самодостаточность сигналов роста
- Раковые клетки не нуждаются в стимуляции внешних сигналов (в виде факторов роста ) для размножения.
Обычно клеткам организма требуются гормоны и другие молекулы, которые действуют как сигналы для их роста и деления . Однако раковые клетки обладают способностью расти без этих внешних сигналов. Существует несколько способов, которыми раковые клетки могут это делать: сами производя эти сигналы, известные как аутокринная передача сигналов ; путем постоянной активации сигнальных путей, которые отвечают на эти сигналы; или путем разрушения «выключателей», которые предотвращают чрезмерный рост этих сигналов ( отрицательная обратная связь ). Кроме того, деление клеток в нормальных, нераковых клетках строго контролируется. В раковых клетках эти процессы дерегулируются, поскольку белки, которые их контролируют, изменяются, что приводит к усилению роста и деления клеток внутри опухоли. [4] [5]
препятствующим экономическому росту Нечувствительность к сигналам ,
- Раковые клетки обычно устойчивы к сигналам соседей, препятствующим росту.
Чтобы жестко контролировать деление клеток, внутри клеток есть процессы, которые предотвращают рост и деление клеток. Эти процессы управляются белками, кодируемыми генами-супрессорами опухолей . Эти гены получают информацию от клетки, чтобы гарантировать, что она готова к делению, и останавливают деление в противном случае ( когда ДНК повреждена например, ). При раке эти белки-супрессоры опухолей изменяются так, что они не могут эффективно предотвращать деление клеток, даже если клетка имеет серьезные нарушения. Другой способ предотвращения чрезмерного деления клеток заключается в том, что нормальные клетки также перестают делиться, когда клетки заполняют пространство, в котором они находятся, и касаются других клеток; известное как контактное торможение . Раковые клетки не обладают контактным торможением и поэтому продолжают расти и делиться независимо от окружающей среды. [4] [6]
клеток Как избежать запрограммированной гибели
- Апоптоз — это форма запрограммированной гибели клеток (клеточное самоубийство), механизм, с помощью которого клетки программируются на смерть в случае их повреждения. Раковые клетки обычно способны обходить этот механизм.
Клетки обладают способностью «самоуничтожаться»; процесс, известный как апоптоз . Это необходимо для правильного роста и развития организмов, для поддержания тканей организма, а также инициируется при повреждении или инфицировании клетки. Однако раковые клетки теряют эту способность; даже если клетки могут стать совершенно аномальными, они не подвергаются апоптозу. Раковые клетки могут делать это, изменяя механизмы, которые обнаруживают повреждения или аномалии. Это означает, что правильная передача сигналов не может произойти, поэтому апоптоз не может активироваться. У них также могут быть дефекты в самой последующей передаче сигналов или в белках, участвующих в апоптозе, каждый из которых также предотвращает правильный апоптоз. [4] [7]
потенциал Безграничный репликационный
- Нераковые клетки умирают после определенного количества делений . Раковые клетки выходят за этот предел и, по-видимому, способны к бесконечному росту и делению ( бессмертию ). Но эти бессмертные клетки имеют поврежденные хромосомы, которые могут стать раковыми.
Клетки организма обычно не обладают способностью делиться бесконечно. У них есть ограниченное количество делений, прежде чем клетки перестанут делиться ( старение ) или погибнут (кризис). Причиной этих барьеров является, прежде всего, ДНК на концах хромосом, известная как теломеры . Теломерная ДНК укорачивается с каждым делением клетки, пока не станет настолько короткой, что активирует старение, и клетка перестает делиться. Раковые клетки обходят этот барьер, манипулируя ферментами (теломеразами) для увеличения длины теломер. Таким образом, они могут делиться бесконечно, не вызывая старения. [4] [8]
Клетки млекопитающих имеют внутреннюю программу, предел Хейфлика , которая ограничивает их размножение примерно до 60–70 удвоений, после чего они достигают стадии старения.
Это ограничение можно преодолеть, отключив их белки-супрессоры опухолей pRB и p53, что позволяет им продолжать удвоение до тех пор, пока они не достигнут стадии, называемой кризисом, с апоптозом, кариотипическим расстройством и случайными (10) −7 ) появление иммортализованной клетки, способной неограниченно удваиваться. Большинство опухолевых клеток иммортализованы.
Счетным устройством удвоения клеток является теломера, которая уменьшается в размерах (теряет нуклеотиды на концах хромосом) в течение каждого клеточного цикла. Около 85% случаев рака активируют теломеразу для удлинения теломер, а остальные 15% используют метод, называемый альтернативным удлинением теломер. [9]
ангиогенез Устойчивый
- Ангиогенез – это процесс образования новых кровеносных сосудов. Раковые клетки, по-видимому, способны запустить этот процесс, гарантируя, что такие клетки будут получать постоянный приток кислорода и других питательных веществ.
В нормальных тканях организма проходят кровеносные сосуды, доставляющие кислород из легких. Клетки должны находиться близко к кровеносным сосудам, чтобы получать достаточно кислорода для выживания. Новые кровеносные сосуды образуются во время развития эмбрионов, во время заживления ран и во время женского репродуктивного цикла. Растущая опухоль требует новых кровеносных сосудов для доставки достаточного количества кислорода к раковым клеткам и, таким образом, использует эти нормальные физиологические процессы в своих интересах. Для этого раковые клетки приобретают способность организовывать производство новой сосудистой сети, активируя «ангиогенный переключатель». При этом они контролируют присутствующие в опухоли нераковые клетки, которые могут образовывать кровеносные сосуды, путем снижения выработки факторов, ингибирующих выработку кровеносных сосудов, и увеличения выработки факторов, способствующих образованию кровеносных сосудов. [4] [10]
Инвазия в и метастазы ткани
- Раковые клетки могут оторваться от места своего происхождения или органа , проникнуть в окружающие ткани и распространиться ( метастазировать ) в отдаленные части тела.
Одним из наиболее известных свойств раковых клеток является их способность проникать в соседние ткани. Это то, что определяет, является ли опухоль доброкачественной или злокачественной, и является свойством, которое обеспечивает ее распространение по организму. Раковые клетки должны претерпеть множество изменений, чтобы приобрести способность метастазировать, в ходе многоэтапного процесса, который начинается с локальной инвазии клеток в окружающие ткани. Затем им приходится проникать в кровеносные сосуды, выживать в суровых условиях кровеносной системы, выходить из этой системы и затем начинать делиться в новой ткани. [4] [11]
Обновления [ править ]
В своем выступлении на конференции NCRI в 2010 году Ханахан предложил два новых новых признака и две благоприятные характеристики. Позже они были систематизированы в обновленной обзорной статье, озаглавленной «Признаки рака: следующее поколение». [2]
Новые отличительные черты [ править ]
метаболизм Дерегулированный
Большинство раковых клеток используют альтернативные метаболические пути для выработки энергии, и этот факт был оценен с начала двадцатого века с выдвижением гипотезы Варбурга . [12] [13] но только сейчас вновь обретает исследовательский интерес. [14] Раковые клетки, проявляющие эффект Варбурга, активируют гликолиз и ферментацию молочной кислоты в цитозоле и не позволяют митохондриям завершить нормальное аэробное дыхание (окисление пирувата , цикл лимонной кислоты и цепь переноса электронов ). Вместо того чтобы полностью окислять глюкозу для производства как можно большего количества АТФ , раковые клетки предпочитают превращать пируват в строительные блоки для новых клеток. Фактически, низкое соотношение АТФ:АДФ, вызванное этим эффектом, вероятно, способствует дезактивации митохондрий. Потенциал митохондриальной мембраны гиперполяризован, чтобы предотвратить через потенциал-чувствительные переходные поры проницаемости (ПТР) запуск апоптоза . [15] [16]
Кетогенная диета исследуется как вспомогательная терапия при некоторых видах рака. [17] [18] [19] в том числе глиома, [20] [21] из-за неэффективности рака в метаболизме кетоновых тел .
Уклонение от иммунной системы [ править ]
Несмотря на то, что раковые клетки вызывают усиление воспаления и ангиогенеза, они также способны избегать взаимодействия с иммунной системой организма за счет потери интерлейкина-33. (См. иммунология рака )
Включение характеристик [ править ]
В обновленном документе также определены две благоприятные характеристики. Они помечены как таковые, поскольку их приобретение приводит к развитию предполагаемых «отличительных признаков».
Нестабильность генома [ править ]
Раковые клетки обычно имеют серьезные хромосомные аномалии , которые ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Клетки HeLa , например, чрезвычайно плодовиты и имеют тетраплоидию 12, трисомию 6, 8 и 17, а также модальное число хромосом 82 (вместо нормального диплоидного числа 46). [22] Небольшие генетические мутации, скорее всего, инициируют онкогенез , но как только клетки начинают цикл разрыв-слияние-мост (BFB) , они способны мутировать гораздо быстрее. (См. нестабильность генома )
Воспаление [ править ]
Недавние открытия подчеркнули роль местного хронического воспаления в возникновении многих видов рака. Воспаление приводит к ангиогенезу и, в большей степени, к иммунному ответу. Деградация внеклеточного матрикса , необходимая для формирования новых кровеносных сосудов, увеличивает вероятность метастазирования. (См. воспаление при раке )
Критика [ править ]
В статье в журнале Nature Reviews Cancer в 2010 году указывалось, что пять «отличительных признаков» также характерны для доброкачественных опухолей . [23] Единственным признаком злокачественного заболевания была его способность проникать и метастазировать . [23]
В статье в Journal of Biosciences в 2013 году утверждалось, что исходные данные по большинству этих признаков отсутствуют. [24] В нем утверждалось, что рак — это заболевание на тканевом уровне, и эти признаки на клеточном уровне вводят в заблуждение.
См. также [ править ]
Примечания и ссылки [ править ]
- ^ Перейти обратно: а б Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (7 января 2000 г.). «Признаки рака» . Клетка . 100 (1): 57–70. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . ПМИД 10647931 .
- ^ Перейти обратно: а б Ханахан, Д.; Вайнберг, РА (2011). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–674. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ПМИД 21376230 .
- ^ Ячейка 100:59
- ^ Перейти обратно: а б с д Это ж Ханахан, Д; Вайнберг, РА (4 марта 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–74. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ПМИД 21376230 .
- ^ Эван, солдат; Вусден, К.Х. (17 мая 2001 г.). «Пролиферация, клеточный цикл и апоптоз при раке». Природа . 411 (6835): 342–8. Бибкод : 2001Natur.411..342E . дои : 10.1038/35077213 . ПМИД 11357141 . S2CID 4414024 .
- ^ МакКлатчи, AI; Яп, А.С. (октябрь 2012 г.). «Контактное ингибирование (пролиферации) редукции». Современное мнение в области клеточной биологии . 24 (5): 685–94. дои : 10.1016/j.ceb.2012.06.009 . ПМИД 22835462 .
- ^ Элмор, С. (июнь 2007 г.). «Апоптоз: обзор запрограммированной гибели клеток» . Токсикологическая патология . 35 (4): 495–516. дои : 10.1080/01926230701320337 . ПМК 2117903 . ПМИД 17562483 .
- ^ Гринберг, РА (март 2005 г.). «Теломеры, кризис и рак». Современная молекулярная медицина . 5 (2): 213–8. дои : 10.2174/1566524053586590 . ПМИД 15974875 .
- ^ Чезаре, Энтони Дж.; Реддел, Роджер Р. (2010). «Альтернативное удлинение теломер: модели, механизмы и последствия». Обзоры природы Генетика . 11 (5): 319–330. дои : 10.1038/nrg2763 . ПМИД 20351727 . S2CID 19224032 .
- ^ Бергерс, Г; Бенджамин, Л.Е. (июнь 2003 г.). «Онкогенез и ангиогенный переключатель». Обзоры природы. Рак . 3 (6): 401–10. дои : 10.1038/nrc1093 . ПМИД 12778130 . S2CID 11096398 .
- ^ ван Зийл, Ф; Крупица, Г; Микулиц, В (2011). «Начальные этапы метастазирования: клеточная инвазия и трансмиграция эндотелия» . Мутационные исследования . 728 (1–2): 23–34. дои : 10.1016/j.mrrev.2011.05.002 . ПМК 4028085 . ПМИД 21605699 .
- ^ Альфарук, КО; Вердуско, Д; Раух, К; Муддатир, АК; Адиль, Х.Х.; Эльхассан, ГО; Ибрагим, МЭ; Дэвид Поло Ороско, судья; Кардоне, РА; Решкин С.Ю.; Харгинди, С. (2014). «Гликолиз, метаболизм опухоли, рост и распространение рака. Новая этиопатогенетическая перспектива на основе pH и терапевтический подход к старому вопросу рака» . Онсознание . 1 (12): 777–802. doi : 10.18632/oncoscience.109 . ПМК 4303887 . ПМИД 25621294 .
- ^ О. Варбург, К. Позенер, Э. Негелейн: «О метаболизме опухолей», Биохимический журнал , 152 , стр. 319–344, 1924. (Немецкий). Перепечатано на английском языке в книге О метаболизме опухолей» , Издательство: Констебль, Лондон, 1930. О. Варбурга «
- ^ «Нацеливание на метаболизм опухоли». Nature Reviews Открытие лекарств . 9 (7): 503–504. 2010. дои : 10.1038/nrd3215 . ISSN 1474-1776 . ПМИД 20592733 . S2CID 7521218 .
- ^ Форрест, доктор медицинских наук. «Почему раковые клетки имеют более гиперполяризованный потенциал митохондриальной мембраны и новые перспективы терапии». биоRxiv 10.1101/025197 .
- ^ Готлиб Э., Армор С.М., Харрис М.Х., Томпсон CB (2003). «Потенциал митохондриальной мембраны регулирует конфигурацию матрикса и высвобождение цитохрома с во время апоптоза» . Гибель клеток отличается . 10 (6): 709–717. дои : 10.1038/sj.cdd.4401231 . ПМИД 12761579 .
- ^ Шварц, Л; Супуран, Коннектикут; Альфарук, нокаут (2017). «Эффект Варбурга и признаки рака». Противораковые агенты в медицинской химии . 17 (2): 164–170. дои : 10.2174/1871520616666161031143301 . ПМИД 27804847 .
- ^ Бараньано К.В., Хартман А.Л. (2008). «Кетогенная диета: применение при эпилепсии и других неврологических заболеваниях» . Curr Treat Options Neurol . 10 (6): 410–9. дои : 10.1007/s11940-008-0043-8 . ПМЦ 2898565 . ПМИД 18990309 .
- ^ Аллен Б.Г., Бхатия С.К., Андерсон К.М. и др. (октябрь 2011 г.). «Кетогенные диеты как адъювантная терапия рака: история и потенциальный механизм». Редокс Биол . 2С (3): 327–337. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2011.09.022 . ПМИД 22019313 . S2CID 20445641 .
- ^ Шварц, Л; Сейфрид, Т; Альфарук, КО; Да Вейга Морейра, Дж.; Фейс, С. (апрель 2017 г.). «Эффект Варбурга: эффективное лечение рака, направленное на специфический метаболизм опухоли и нарушение регуляции pH». Семинары по биологии рака . 43 : 134–138. doi : 10.1016/j.semcancer.2017.01.005 . ПМИД 28122260 .
- ^ Шек AC, Абдельвахаб М.Г., Фентон К.Е., Стаффорд П. (октябрь 2011 г.). «Кетогенная диета для лечения глиомы: данные генетического профиля». Эпилепсия Рез . 100 (3): 327–37. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2011.09.022 . ПМИД 22019313 . S2CID 20445641 .
- ^ «Лизат ядерного экстракта HeLa (ab14655)» . абкам .
- ^ Перейти обратно: а б Лазебник Ю. (апрель 2010 г.). «Каковы признаки рака?». Нат. Преподобный Рак . 10 (4): 232–3. дои : 10.1038/nrc2827 . ПМИД 20355252 . S2CID 8862667 .
- ^ Зонненшайн К., Сото А.М. (сентябрь 2013 г.). «Старение обзоров «Признаки рака» 2000 и 2011 годов: критика» (PDF) . Дж. Биоши . 38 (3): 651–63. дои : 10.1007/s12038-013-9335-6 . ПМК 3882065 . ПМИД 23938395 .
