Цикл разрыв-слияние-мост
Цикл разрыва-слияния-мостика (BFB) (также цикл разрыва-воссоединения моста ) — это механизм хромосомной нестабильности , открытый Барбарой МакКлинток в конце 1930-х годов. [2] [3]
Механизм [ править ]
Цикл BFB начинается, когда конечная область хромосомы , называемая ее теломерой , отрывается. [4] Когда эта хромосома впоследствии реплицируется, она образует две сестринские хроматиды , обе из которых лишены теломер. [4] Поскольку теломеры появляются на концах хроматид и предотвращают слияние их концов с другими хроматидами, отсутствие теломер на этих двух сестринских хроматидах заставляет их сливаться друг с другом. Во время анафазы сестринские хроматиды образуют мост, в котором центромера одной из сестринских хроматид будет тянуться в одном направлении делящейся клетки, а центромера другой — в противоположном направлении. [4] Если потянуть в противоположные стороны, две сестринские хроматиды оторвутся друг от друга, но не обязательно в том месте, где они слились. [4] Это приводит к тому, что две дочерние клетки получают неровную хроматид. [4] Поскольку в двух образующихся хроматидах отсутствуют теломеры, когда они реплицируются, цикл BFB будет повторяться и будет продолжаться каждое последующее деление клетки до тех пор, пока эти хроматиды не получат теломеры, обычно из другой хроматиды в процессе транслокации . [4]
на опухоли Влияние
Наличие хромосомных аберраций было продемонстрировано при каждом типе злокачественной опухоли. [5] Хотя циклы BFB являются основным источником нестабильности генома, признаки перестройки, предсказанные этой моделью, обычно не присутствуют в геномах рака без других хромосомных изменений, таких как хромотрипсис . Циклы BFB и хромотрипсис могут быть механически связаны. Формирование хромосомного моста может запустить мутационный каскад за счет накопления хромотрипсиса в каждом клеточном делении. Этот механизм мог бы объяснить эволюцию и субклональную гетерогенность некоторых видов рака человека. [6]
Обнаружение [ править ]
Разрушение-слияние-мостик создает несколько идентифицируемых цитогенетических аномалий, таких как анафазные мосты и дицентрические хромосомы, которые можно наблюдать в процессе развития с помощью методов, доступных на протяжении десятилетий. [2] Более современные методы, такие как гибридизация микрочипов и технологии секвенирования , позволяют сделать вывод о наличии BFB после прекращения процесса. [7] [8] [9] [10] [11] [12] Двумя основными типами таких доказательств являются обратные инверсии и шаблоны количества копий сегментов . Обратные инверсии представляют собой химерные последовательности, которые охватывают расположение инвертированных тандемно-дублированных сегментов «голова к голове» и, как ожидается, появятся в геномах, модифицированных BFB. Кроме того, BFB индуцирует амплификацию сегментов исходного генома, при этом количество повторов каждого сегмента в реаранжированном геноме можно измерить экспериментально . Хотя количество возможных шаблонов числа копий (каждый шаблон представляет собой сегментацию исходного генома и количество соответствующих сегментов) велико, [13] Проверка того, был ли данный шаблон количества копий создан BFB, может быть эффективно решена вычислительным путем. [14] Хотя другие механизмы нестабильности генома также могут вызывать обратные инверсии и относительно короткие паттерны числа копий, подобные BFB, [15] маловероятно, что такие механизмы будут вызывать достаточно длинные паттерны числа копий в сочетании со значительным наличием обратных инверсий, и поэтому, когда такие доказательства наблюдаются, их считают показательными для BFB. [14]
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Фенек, М.; Кирш-Волдерс, М.; Натараджан, АТ; Сюрральес, Дж.; Кротт, Дж.В.; Парри, Дж.; Норппа, Х.; Истмонд, Д.А.; Такер, доктор медицинских наук (1 января 2011 г.). «Молекулярные механизмы формирования микроядер, нуклеоплазматического мостика и ядерных зачатков в клетках млекопитающих и человека» . Мутагенез . 26 (1): 125–132. дои : 10.1093/mutage/geq052 . ISSN 0267-8357 . ПМИД 21164193 .
- ^ Перейти обратно: а б МакКлинток, Барбара (1941). «Стабильность сломанных концов хромосом у Zea Mays» . Генетика . 26 (2): 234–82. дои : 10.1093/генетика/26.2.234 . ПМК 1209127 . ПМИД 17247004 .
- ^ МакКлинток, Барбара (1938). «Получение гомозиготных дефицитных тканей с мутантными характеристиками посредством аберрантного митотического поведения кольцевых хромосом» . Генетика . 23 (4): 315–76. дои : 10.1093/генетика/23.4.315 . ПМК 1209016 . ПМИД 17246891 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Это ж Мурнейн, Джон П. (2012). «Дисфункция теломер и нестабильность хромосом» . Мутационные исследования . 730 (1–2): 28–36. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2011.04.008 . ПМК 3178001 . ПМИД 21575645 .
- ^ Гиссельссон, Дэвид (май 2001 г.). «Хромосомная нестабильность при раке: причины и последствия» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Проверено 11 ноября 2012 г.
- ^ Умбрейт, Нил Т.; Чжан, Ченг-Чжун; Линч, Люк Д.; Блейн, Логан Дж.; Ченг, Анна М.; Турдо, Ришар; Солнце, Лили; Альмубарак, Ханна Ф.; Судья Ким; Митчелл, Томас Дж.; Спектор, Александр (17 апреля 2020 г.). «Механизмы, генерирующие сложность генома рака из-за ошибки деления одной клетки» . Наука . 368 (6488): eaba0712. дои : 10.1126/science.aba0712 . ISSN 0036-8075 . ПМК 7347108 . ПМИД 32299917 .
- ^ Шустер, Мишель И.; Хан, Лимин; Ле Бо, Мишель М.; Дэвис, Элизабет; Савицкий, Марк; Лезе, Криста М.; Пак, Но Хи; Количелли, Джон; Голлин, Сюзанна М. (2000). «Последовательный характер перестроек RIN1 в клеточных линиях плоскоклеточной карциномы полости рта подтверждает модель цикла разрыв-слияние-мостик для амплификации 11q13». Гены, хромосомы и рак . 28 (2): 153–63. doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(200006)28:2<153::AID-GCC4>3.0.CO;2-9 . ПМИД 10825000 . S2CID 8311135 .
- ^ Лим, Глория; Караскова Яна; Бехешти, Бен; Вукович, Бисера; Баяни, Джейн; Сельвараджа, Шамини; Уотсон, Спенсер К.; Лам, Ван Л.; и другие. (2005). «Интегрированный анализ массива CGH mBAND и субмегабазового разрешения (SMRT) фокальной амплификации, микроделеций и лестничных структур, соответствующих событиям цикла разрыв-слияние-мостик при остеосаркоме». Гены, хромосомы и рак . 42 (4): 392–403. дои : 10.1002/gcc.20157 . ПМИД 15660435 . S2CID 35755871 .
- ^ Бигнелл, Грэм Р.; Сантариус, Томас; Поул, Джессика CM; Батлер, Адам П.; Перри, Джанет; Приятность, Эрин; Гринман, Крис; Мензис, Эндрю; и другие. (2007). «Архитектура соматической геномной перестройки в ампликонах рака человека с разрешением на уровне последовательности» . Геномные исследования . 17 (9): 1296–303. дои : 10.1101/гр.6522707 . ПМЦ 1950898 . ПМИД 17675364 .
- ^ Китада, Кунио; Ямасаки, Томоаки (2008). «Сложные изменения числа копий в хромосоме 7 линии клеток рака легких объясняются моделью, основанной на повторяющихся циклах разрыва-слияния-мостика». Генетика рака и цитогенетика . 185 (1): 11–9. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2008.04.005 . ПМИД 18656688 .
- ^ Сельвараджа, С.; Ёсимото, М.; Людковский О.; Парк, ПК; Баяни, Дж.; Торнер, П.; Мэр, Г.; Сквайр, Дж.А.; Зеленска, М. (2008). «Геномные признаки хромосомной нестабильности и прогрессирования остеосаркомы, обнаруженные с помощью массива CGH высокого разрешения и интерфазной FISH». Цитогенетические и геномные исследования . 122 (1): 5–15. дои : 10.1159/000151310 . ПМИД 18931480 . S2CID 28956141 .
- ^ Хиллмер, AM; Яо, Ф.; Инаки, К.; Ли, Вашингтон; Арияратне, Пенсильвания; Тео, АНМ; Ву, XY; Чжан, З.; и другие. (2011). «Комплексное картирование парных концевых меток на больших промежутках времени выявляет характерные закономерности структурных изменений в геномах эпителиального рака» . Геномные исследования . 21 (5): 665–75. дои : 10.1101/гр.113555.110 . ПМК 3083083 . ПМИД 21467267 .
- ^ Гринман, CD; Кук, СЛ; Маршалл, Дж.; Страттон, MR; Кэмпбелл, Пи Джей (2016). «Моделирование пространства эволюции циклов мостовидного слияния с разрушением со стохастическим процессом складывания» . Журнал математической биологии . 72 (1): 47–86. дои : 10.1007/s00285-015-0875-2 . ПМК 4702116 . ПМИД 25833184 .
- ^ Перейти обратно: а б Заков, Шэй; Кинселла, Маркус; Бафна, Винет (2013). «Алгоритмический подход к обнаружению мостиков разрыва-слияния в геномах опухолей» . Труды Национальной академии наук . 110 (14): 5546–5551. arXiv : 1301.2610 . Бибкод : 2013arXiv1301.2610Z . дои : 10.1073/pnas.1220977110 . ПМЦ 3619374 . ПМИД 23503850 .
- ^ Кинселла, Маркус; Бафна, Винет (2012). «Комбинаторика механизма разрыва-слияния-мостика» . Журнал вычислительной биологии . 19 (6): 662–78. дои : 10.1089/cmb.2012.0020 . ПМЦ 3375649 . ПМИД 22506505 .