Перегруппировка Тиффно – Демьянова
| Перегруппировка Тиффно – Демьянова | |
|---|---|
| Назван в честь | Марк Тиффно Nikolay Demyanov |
| Тип реакции | Реакция перегруппировки |
| Идентификаторы | |
| RSC Идентификатор онтологии | RXNO: 0000381 |
Перегруппировка Тиффно -Демьянова ( TDR ) представляет собой химическую реакцию 1-аминометилциклоалканола с азотистой кислотой с образованием увеличенного циклокетона.
Расширение кольца Тиффно-Демьянова, перегруппировка Тиффно-Демьянова, или TDR, обеспечивает простой способ увеличения размера аминозамещенных циклоалканов и циклоалканолов на один атом углерода. Размеры колец от циклопропана до циклооктана могут с некоторой степенью успеха подвергаться расширению кольца Тиффно-Демьянова. Выходы уменьшаются по мере увеличения исходного размера кольца, и идеальное использование TDR — для синтеза пяти, шести и семичленных колец. Основное синтетическое применение разложения колец Тиффно – Демьянова касается бициклических или полициклических систем. Опубликовано несколько обзоров по этой реакции. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Открытие
[ редактировать ]Реакция, известная теперь как перегруппировка Тиффно-Демьянова (ПТР), была открыта в два этапа. Первый шаг произошел в 1901 году, когда русский химик Николай Демьянов обнаружил, что аминометилциклоалканы при обработке азотистой кислотой образуют новые продукты. Когда в 1903 году этот продукт был идентифицирован как расширенный спирт, была придумана перегруппировка Демьянова .
Сама перегруппировка Демьянова с тех пор успешно применяется в промышленности и синтетической органической химии. Однако сфера его применения ограничена. Перегруппировка Демьянова лучше всего подходит для расширения четырех-, пяти- и шестичленных аминометилциклоалканов. Кроме того, в качестве побочных продуктов образуются алкены и нерасширенные циклоспирты. Выходы уменьшаются по мере увеличения исходного циклоалкана.
Открытие, сделанное французскими учёными за несколько лет до Второй мировой войны, привело к современной реакции TDR. В 1937 году Тиффно , Вейль и Чубар опубликовали в журнале Comptes Rendus свои выводы о том, что 1-аминометилциклоагексанол легко превращается в циклогептанон при обработке азотистой кислотой. [ 4 ] Возможно, из-за столь большого расширения кольца авторы не сразу связали его с перегруппировкой Демьянова. Вместо этого они предположили, что их реакция аналогична реакции, открытой Уоллаком в 1906 году. При окислении перманганатом циклогликоли дегидратируются с образованием альдегида через промежуточный эпоксид. Авторы предположили, что дезаминирование приводит к образованию аналогичного промежуточного эпоксида, который впоследствии образует циклокетон, увеличивающий кольцо. Однако в последующее время ученые начали понимать, что эти реакции взаимосвязаны. К началу 1940-х годов TDR уже была на языке органических продуктов. Открытие Тиффно расширило синтетические возможности перегруппировки Демьянова, поскольку теперь можно было увеличить семь и восемь углеродных колец. Поскольку полученный циклокетон можно было легко снова превратить в циклоаминоспирт, этот новый метод быстро стал популярным среди химиков-органиков.
Основной механизм
[ редактировать ]Основной механизм реакции — диазотирование аминогруппы последующим вытеснением азота и с азотистой кислотой образованием первичного карбокатиона . Реакция перегруппировки с расширением кольца образует более стабильный ион оксония , который депротонируется . [ 5 ]
Раннее развитие механизма
[ редактировать ]Хотя химики того времени очень хорошо знали, каким будет продукт симметричного 1-аминометилциклоспирта при воздействии азотистой кислоты, были серьезные дебаты о механизме реакции, которые продолжались вплоть до 1980-х годов. Ученые были озадачены тем, какой набор продуктов они получат, если проводить реакцию на несимметричных 1-аминометилциклоспиртах и мостиковых циклосистемах. Даже сегодня продолжаются эксперименты, призванные пролить свет на более тонкие механистические особенности этой реакции и увеличить выход желаемых расширенных продуктов.
В 1960 году Питер А.С. Смит и Дональд Р. Баер , оба из Мичиганского университета , опубликовали трактат о TDR. Предложенный ими механизм, содержащийся в них, дает прекрасное представление о понимании учеными TDR того времени.
Механизм, предложенный Бэром и Смитом, представлял собой суммирование нескольких источников информации. С начала 1950-х годов многие постулировали, что в механизме TDR участвует ион карбония. Однако крупный прорыв в разработке механизма TDR произошел с улучшением понимания явления, лежащего в основе реакции аминогрупп с азотистой кислотой. Тщательные кинетические исследования в конце 1950-х годов привели ученых к мысли, что азотистая кислота реагирует с амином, сначала образуя производное азотистой кислоты, потенциально N2O3. Хотя это производное оказалось бы неверным в отношении TDR, ученые того времени все же правильно пришли к выводу, что производное будет реагировать с амином с образованием иона диазония. Предполагаемая нестабильность этого иона диазония убедительно свидетельствует о существовании карбокатиона в механизме TDR.
Еще одной информацией, которая имела значение для механизма TDR, был тот простой факт, что реакция протекает легче в условиях, открытых Тиффно. При размещении спирта на углероде реагента скорость и выход реакции значительно улучшаются по сравнению с простой перегруппировкой Демьянова. Более того, образуется мало нежелательных побочных продуктов, таких как олефины. Эти вышеупомянутые наблюдения были центром, вокруг которого был построен механизм Смита и Бэра. Легко видеть, что присутствие водорода будет означать, что гидридные сдвиги будут происходить в конкуренции со сдвигами углерода в ходе реакции. Более того, этот сдвиг вероятен, поскольку он переместит положительный заряд с углерода 1° на углерод 3°. В слабоосновном растворителе, таком как вода, это новое промежуточное соединение может легко производить олефин посредством реакции, подобной E1.
Такие олефины обычно наблюдаются в простых перегруппировках Демьянова, но не наблюдаются в TDR. Присутствие спирта объясняет, почему эта реакция E1 не происходит. Более того, наличие спирта помещает развивающийся положительный заряд промежуточного соединения с расширенным кольцом рядом с кислородом. Это было бы более выгодно, чем водород, поскольку кислород может придавать иону карбония электронную плотность посредством резонанса.
Это снова благоприятствует расширению кольца и является еще одним предостережением, показывающим, как оно включает в себя более высокие выходы TDR по сравнению с перегруппировкой Демьянова.
Механизм Смита и Бэра также смог объяснить другие наблюдения того времени. Перегруппировки Тиффно-Демьянова 1-аминометилциклоалканолов с алкильными заменами в боковой аминометильной цепи были выполнены многими учеными до 1960 года. Смит и Баер исследовали, как такое замещение влияет на TDR, синтезируя различные 1-гидроксициклогексилбензиламины и подвергая их воздействию условий TDR.
Поскольку шестичленные кольца регулярно увеличиваются в результате TDR, можно было бы ожидать, что такая реакция произойдет. Однако вместо ожидаемого расширения колец в качестве продуктов рассматриваются только диолы. Пятичленные аналоги вышеуказанных замещенных реагентов увеличиваются в условиях TDR. Алкильные замены, в отличие от арильных, приводят к уменьшению TDR. Смит и Баер утверждают, что эти наблюдения подтверждают их механизм. Поскольку замещение стабилизирует ион карбония после разрушения, образовавшийся ион карбония с большей вероятностью вступит в реакцию с присутствующим нуклеофилом (в данном случае с водой) и не подвергнется перегруппировке. Пятичленные кольца переставляются из-за напряжения кольца, способствующего маневру. Это напряжение делает карбокатион достаточно нестабильным, чтобы вызвать сдвиг углерода.
Проблемы с ранним механизмом
[ редактировать ]Каким бы окончательным ни казался ранний механизм Смита и Бэра, существует несколько явлений, которые он не объяснил. Проблема с их механизмом в основном касалась предшественников TDR, которые имеют алкильные заместители в кольце. Когда указанный заместитель помещается в кольцо, чтобы сделать молекулу по-прежнему симметричной, при воздействии условий TDR образуется один продукт. Однако если алкил поместить в кольцо, чтобы сделать молекулу несимметричной, может образоваться несколько продуктов.
Основной метод синтеза исходных аминоспиртов — присоединение цианид-аниона к циклическому кетону. Полученный гидроксинитрил затем восстанавливают, образуя желаемый аминоспирт. Этот метод образует диастереомеры, что, возможно, влияет на региоселективность реакции. Почти для всех асимметричных предшественников один изомер продукта образуется преимущественно по сравнению с другим. Поскольку TDR обычно использовался для синтеза различных стероидов и бициклических соединений, их предшественники редко были симметричными. В результате много времени было потрачено на идентификацию и разделение продуктов. В то время это явление поставило в тупик химиков. Из-за ограничений спектроскопии и разделения учёным было очень сложно детально изучить этот недостаток TDR. Однако большинство считало, что образование преимущественного продукта регулируется миграционной способностью конкурирующих атомов углерода и/или стерическим контролем. Способность к миграции подразумевала возможность того, что предпочтительный продукт реакции был результатом первоначальной стабильности одного углерода, мигрирующего в пользу другого. Эта возможность была скорее убеждением и предметом исследований более ранних учёных, в том числе Сам Марк Тиффно . Однако в начале 1960-х годов все больше и больше ученых начали думать, что движущей силой селективности этой реакции являются стерические факторы.
Стерики и стереохимия в механизме
[ редактировать ] | Этот раздел может сбивать с толку или быть неясным для читателей . ( Июль 2011 г. ) |
По мере того, как химики продолжали исследовать эту реакцию, используя все более и более совершенные технологии и методы, другие факторы стали рассматриваться как возможные факторы, контролирующие образование продуктов несимметричных аминоспиртов. В 1963 году Джонс и Прайс из Университета Торонто продемонстрировали, как удаленные заместители в стероидах играют роль в распределении продуктов. В 1968 году Карлсон и Бен из Канзасского университета обнаружили, что условия эксперимента также играют роль. Эти последние ученые установили, что при расширении кольца с помощью TDR начальная температура и концентрация реагентов играют роль в конечном распределении продуктов. Действительно, изучаются и намечаются другие направления СПТБ.
Тем не менее, Карлсону и Бену удалось сообщить о значительном прорыве в области стерических свойств и миграционных способностей, связанных с СПТБ. Как можно было бы ожидать, исходя из электронных рассуждений, более высокозамещенный углерод должен мигрировать преимущественно к менее замещенному углероду. Однако это не всегда наблюдается, и часто отчеты о миграционных склонностях показывают непостоянные предпочтения. Таким образом, авторы утверждают, что такие способности не имеют большого значения. Стерически, главным образом благодаря усовершенствованным спектроскопическим методам, они смогли подтвердить, что наличие аминной группы, экваториальной к алкановому кольцу, соответствует совершенно разным выходам продуктов.
По мнению авторов, преимущественное образование D из A не отражает предпочтительную конформацию A. Их моделирование показывает, что и A, и B первоначально с одинаковой вероятностью станут C. Он заключает, что должно существовать стерическое взаимодействие, чтобы развиться в переходное состояние во время миграции, которое заставляет A предпочтительно образовывать D при воздействии условий TDR. Идея о том, что стерика играет роль во время миграции, а не в начале реакции, была новой. Карлсон и Бен предполагают, что этот фактор может заключаться в трансаннулярных взаимодействиях водорода на пути миграции. Их моделирование показало, что это взаимодействие может быть более серьезным для A, образующего C. Однако они недостаточно уверены, чтобы предложить это в качестве окончательного объяснения, поскольку допускают, что более тонкие конформационные и/или электронные эффекты также могут действовать .
На данный момент механизм, предложенный Смитом и Баером, казалось, уже вышел из строя. Если стерические взаимодействия, связанные с миграцией углерода во время переходного состояния реакции, были важны, это не подтверждало карбокатион, предусмотренный Смитом и Бэром. Исследования бицикличности, проводившиеся в 1970-х годах, могли бы пролить еще больше света на механизм TDR. В 1973 году МакКинни и Патель из Университета Маркетта опубликовали статью, в которой они использовали TDR для расширения норкамфоры и дегидроноркамфоры . Два их наблюдения важны. Один из них сосредоточен на расширении экзо- и эндо-2-норборнилкарбинильных систем.
Можно было бы ожидать, что в (I) A будет мигрировать предпочтительнее B, поскольку такая миграция перенесет развивающийся заряд на углерод 2° и проведет вид через более благоприятный промежуточный продукт, подобный стулу. Этого не видно. Только 38% продукта демонстрируют миграцию А. Чтобы объяснить, почему миграция A не является доминирующей в расширении I, авторы выдвигают аргумент наименьшего перемещения. Проще говоря, миграция углерода, не являющегося плацдармом, обеспечивает наименьшее общее движение атомов, что влияет на энергетику реакции. Это соображение наименьшего движения может оказаться важным в механизме TDR, поскольку оно учитывает продукты с промежуточными продуктами, проходящие через неблагоприятные конформации.
Однако МакКинни и Патель также подтверждают, что традиционные факторы, такие как развитие стабильности положительного заряда, по-прежнему играют решающую роль в направлении расширения. Они достигают этого путем расширения 2-норборненилкарбинильных систем.
Добавляя к этим системам простую двойную связь, авторы видят значительное увеличение миграции мостового углерода А (в данном случае 50%). Авторы связывают этот скачок миграции с тем, что миграция этого невестного углерода позволяет развиваться положительный заряд стабилизируется за счет резонанса, вносимого двойной связью. Следовательно, эффекты карбокатиона/положительного заряда нельзя игнорировать при обсуждении факторов, влияющих на распределение продуктов.
Более поздние механистические исследования
[ редактировать ]Поскольку доказательства продолжали накапливаться в течение многих лет после публикации Смита и Бэра в 1960 году, стало очевидно, что механизм СПТБ нуждается в пересмотре. Этот новый механизм должен будет снять напряжение с карбокатиона, поскольку существуют и другие факторы, влияющие на расширение кольца. Необходимо учитывать ориентацию образующегося иона диазония, возможность стерических взаимодействий во время реакции и движение атомов. В 1982 году Купер и Дженнер опубликовали такой механизм. [ 6 ] Их механизм по сей день остается нынешним пониманием ДТР.
Наиболее очевидным отклонением от механизма Смита и Бэра является то, что Купер и Дженнер представляют уход диазония и последующий алкильный сдвиг как согласованный шаг. Такая особенность позволяет учитывать стерику, ориентацию и движение атомов. Однако распределение положительного заряда по-прежнему важно в этом механизме, поскольку оно объясняет большую часть наблюдаемого поведения TDR. Еще одно наблюдение, которое следует сделать, заключается в том, что в механизме не отдается предпочтение этим вышеупомянутым факторам. То есть даже сегодня очень сложно предсказать, какой углерод будет мигрировать преимущественно. Действительно, TDR стал более полезным по мере развития методов спектроскопии и разделения. Такие достижения позволяют быстро идентифицировать и изолировать нужные продукты.
С середины 1980-х годов большинство химиков-органиков смирились с признанием того факта, что TDR определяется несколькими факторами, важность которых часто кажется непостоянной. В результате многие исследования сейчас направлены на разработку методов увеличения миграции определенного углерода. Один из примеров таких усилий недавно появился в Мельбурнском университете .
Отметив, что заместители металлов 4-й группы могут стабилизировать положительный заряд, который является для них β, Чоу, МакКлюр и Уайт попытались использовать это для управления TDR в 2004 году. [ 7 ] Они предположили, что размещение триметильной группы кремния β у углерода, который может мигрировать, увеличит такую миграцию.
Их результаты показывают, что это действительно происходит в небольшой степени. Авторы полагают, что причина незначительного увеличения миграции углерода заключается в том, что положительный заряд не является важным фактором в вытеснении иона диазония. Поскольку этот ион является очень хорошей уходящей группой, ему требуется очень небольшой «толчок» от развивающейся связи углерод-углерод. Их результаты еще раз подчеркивают тот факт, что направление миграции углерода определяется множеством факторов.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Смит, PAS; Баер, Д.Р. «Расширения колец Демьянова и Тиффно-Демьянова» (PDF) . Орг. Реагируйте . 1960 (11): 157–188.
- ^ Ковени, DJ Compr. Орг. Синтез. 1991 , 3 , 781–782. ISBN 978-0-08-035929-8
- ^ Фаттори, Даниэла; Генри, Сильви; Фогель, Питер (1993). «Увеличение одноуглеродного кольца Демьянова и Тиффно-Демьянова производных 2-аминометил-7-оксабицикло[2.2.1]гептана. Стерео- и региоселективные присоединения 8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-2» ."-один к мягким электрофилам" . Тетраэдр 49 (8): 1649–1664. дои : 10.1016/s0040-4020(01) 80352-5 ISSN 0040-4020 .
- ^ Марк Тиффно; Пол Вейль; Бьянка Чубар (1937). «Изомеризация метиленоксида циклогексана в гексагидробензальдегид и дезаминирование соответствующего аминоспирта в циклогептанон» . Отчеты . 205 : 54–56.
- ^ Ли, Цзе Джек (2006). Имя Реакции (Третье изд.). Берлин: Шпрингер. ISBN 9783540300304 . ОЛ 9056078М .
- ^ Купер, Кэтрин Н.; Дженнер, Питер Дж.; Перри, Найджел Б.; Рассел-Кинг, Жонкиль; Сторесунд, Ханс Дж.; Уайтинг, Марк К. (1982). «Классические ионы карбония. Часть 13. Перегруппировки вторичных алкильных групп в первичные в реакциях с участием ионов карбония». Дж. Хим. Soc., Перкин Транс. 2 (5): 605–611. дои : 10.1039/P29820000605 .
- ^ Чоу, Леони; МакКлюр, Мелани; Уайт, Джонатан (2004). «Реакция Тиффно – Демьянова, направленная на кремний и олово». Органическая и биомолекулярная химия (2): 648–650. дои : 10.1039/B314923D .