Конформационные ансамбли

В этом фильме показаны трехмерные структуры каждой из репрезентативных конформаций модели состояния Маркова WW-домена Pin1.

В вычислительной химии конформационные ансамбли , также известные как структурные ансамбли , представляют собой экспериментально ограниченные вычислительные модели, описывающие структуру внутренне неструктурированных белков . ^[1]^[2] Такие белки гибки по своей природе, лишены стабильной третичной структуры и поэтому не могут быть описаны единым структурным представлением. ^[3] Методы ансамблевого расчета являются относительно новыми в области структурной биологии и все еще сталкиваются с определенными ограничениями, которые необходимо устранить, прежде чем они станут сопоставимы с классическими методами структурного описания, такими как биологическая макромолекулярная кристаллография . ^[4]

Цель

Ансамбли — это модели, состоящие из набора конформаций, которые вместе пытаются описать структуру гибкого белка . Несмотря на то, что степень конформационной свободы чрезвычайно высока, гибкий/неупорядоченный белок обычно отличается от полностью случайных спиральных структур. ^[5]^[6] Основная цель этих моделей — получить представление о функции гибкого белка, расширяя парадигму структурно-функциональной структуры от свернутых белков до внутренне неупорядоченных белков.

Методы расчета

Расчет ансамблей основан на экспериментальных измерениях, в основном с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса и малоуглового рентгеновского рассеяния . Эти измерения дают структурную информацию ближнего и дальнего действия.

ближнего действия

дальнобойный

Улучшения парамагнитной релаксации (PRE)
Ядерные эффекты Оверхаузера (NOE)
SAXS . Топологические ограничения

Моделирование молекулярной динамики с ограничениями

Структуру неупорядоченных белков можно аппроксимировать с помощью моделирования молекулярной динамики (МД) с ограничениями, где на конформационную выборку влияют экспериментально полученные ограничения. ^[7]

Подгонка экспериментальных данных

Другой подход использует алгоритмы выбора, такие как ENSEMBLE и ASTEROIDS. ^[8]^[9] Процедуры расчета сначала генерируют пул случайных конформеров (начальный пул), чтобы обеспечить достаточную выборку конформационного пространства . Алгоритмы отбора начинаются с выбора меньшего набора конформеров (ансамбля) из исходного пула. Экспериментальные параметры (ЯМР/МУРР) рассчитываются (обычно с помощью некоторых методов теоретического прогнозирования) для каждого конформера выбранного ансамбля и усредняются по ансамблю. Разница между этими расчетными параметрами и истинными экспериментальными параметрами используется для создания функции ошибок, и алгоритм выбирает окончательный ансамбль так, чтобы функция ошибок была минимизирована.

Ограничения

Определение структурного ансамбля IDP по экспериментальным параметрам ЯМР/МУРР включает создание структур, которые согласуются с параметрами и их соответствующими весами в ансамбле. Обычно доступных экспериментальных данных меньше по сравнению с количеством переменных, необходимых для определения, что делает систему недоопределенной. По этой причине несколько очень разных по структуре ансамблей могут одинаково хорошо описывать экспериментальные данные, и в настоящее время не существует точных методов, позволяющих различать ансамбли, одинаково хорошо подходящие друг к другу. Эту проблему необходимо решить либо путем привлечения большего количества экспериментальных данных, либо путем улучшения методов прогнозирования путем внедрения строгих вычислительных методов.

Ссылки

^ Фишер К.К., Штульц К.М. (июнь 2011 г.). «Построение ансамблей внутренне неупорядоченных белков» (PDF) . Современное мнение в области структурной биологии . (3). 21 (3): 426–31. дои : 10.1016/j.sbi.2011.04.001 . hdl : 1721.1/99137 . ПМК 3112268 . ПМИД 21530234 .
^ Варади М, Косол С, Лебрен П, Валентини Е, Блэкледж М, Данкер А.К., Фелли И.С., Форман-Кей Дж.Д., Кривацки Р.В., Пьераттелли Р., Сассман Дж., Свергун Д.И., Уверский В.Н., Вендрусколо М., Вишарт Д., Райт П.Е., Томпа П. (январь 2014 г.). «pE-DB: база данных структурных ансамблей внутренне неупорядоченных и развернутых белков» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (Проблема с базой данных): D326-35. дои : 10.1093/нар/gkt960 . ПМЦ 3964940 . ПМИД 24174539 .
^ Дайсон Х.Дж. , Райт П.П. (март 2005 г.). «Самостоятельно неструктурированные белки и их функции». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 6 (3): 197–208. дои : 10.1038/nrm1589 . ПМИД 15738986 . S2CID 18068406 .
^ Томпа П. (июнь 2011 г.). «Неструктурная биология взросления». Современное мнение в области структурной биологии . 21 (3): 419–25. дои : 10.1016/j.sbi.2011.03.012 . ПМИД 21514142 .
^ Коммуни Дж., Хабчи Дж., Ябукарски Ф., Блокель Д., Шнайдер Р., Тарбурих Н., Папагеоргиу Н., Руигрок Р.В., Джамин М., Дженсен М.Р., Лонги С., Блэкледж М. (2013). «Описание взаимодействия нуклеопротеина и фосфопротеина вируса Хендра с атомным разрешением» . ПЛОС Патогены . 9 (9): e1003631. дои : 10.1371/journal.ppat.1003631 . ПМЦ 3784471 . ПМИД 24086133 .
^ Курцбах Д., Платцер Г., Шварц Т.К., Хенен М.А., Конрат Р., Хиндербергер Д. (август 2013 г.). «Кооперативное развертывание компактных конформаций внутренне неупорядоченного белка остеопонтина» . Биохимия . 52 (31): 5167–75. дои : 10.1021/bi400502c . ПМК 3737600 . ПМИД 23848319 .
^ Эллисон-младший, Варнаи П., Добсон С.М., Вендрусколо М. (декабрь 2009 г.). «Определение ландшафта свободной энергии альфа-синуклеина с использованием измерений ядерного магнитного резонанса со спиновой меткой». Журнал Американского химического общества . 131 (51): 18314–26. дои : 10.1021/ja904716h . ПМИД 20028147 .
^ Кржемински М., Марш Дж.А., Нил С., Чой В.Ю., Форман-Кей Дж.Д. (февраль 2013 г.). «Характеристика неупорядоченных белков с помощью ENSEMBLE» . Биоинформатика . 29 (3): 398–9. doi : 10.1093/биоинформатика/bts701 . ПМИД 23233655 .
^ Дженсен М.Р., Салмон Л., Нодет Г., Блэкледж М. (февраль 2010 г.). «Определение конформационных ансамблей внутренне неупорядоченных и частично свернутых белков непосредственно на основе химических сдвигов». Журнал Американского химического общества . 132 (4): 1270–2. дои : 10.1021/ja909973n . ПМИД 20063887 .

Внешние ссылки

Варади М. «PED3: База данных белковых ансамблей» . Лаборатория Питера Томпы . Свободный университет Брюсселя. Архивировано из оригинала 10 марта 2018 г. Проверено 27 июля 2020 г. База данных конформационных ансамблей, описывающих гибкие белки

[1] Фишер К.К., Штульц К.М. (июнь 2011 г.). «Построение ансамблей внутренне неупорядоченных белков» (PDF) . Современное мнение в области структурной биологии . (3). 21 (3): 426–31. дои : 10.1016/j.sbi.2011.04.001 . hdl : 1721.1/99137 . ПМК 3112268 . ПМИД 21530234 .

[2] Варади М, Косол С, Лебрен П, Валентини Е, Блэкледж М, Данкер А.К., Фелли И.С., Форман-Кей Дж.Д., Кривацки Р.В., Пьераттелли Р., Сассман Дж., Свергун Д.И., Уверский В.Н., Вендрусколо М., Вишарт Д., Райт П.Е., Томпа П. (январь 2014 г.). «pE-DB: база данных структурных ансамблей внутренне неупорядоченных и развернутых белков» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (Проблема с базой данных): D326-35. дои : 10.1093/нар/gkt960 . ПМЦ 3964940 . ПМИД 24174539 .

[3] Дайсон Х.Дж. , Райт П.П. (март 2005 г.). «Самостоятельно неструктурированные белки и их функции». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 6 (3): 197–208. дои : 10.1038/nrm1589 . ПМИД 15738986 . S2CID 18068406 .

[4] Томпа П. (июнь 2011 г.). «Неструктурная биология взросления». Современное мнение в области структурной биологии . 21 (3): 419–25. дои : 10.1016/j.sbi.2011.03.012 . ПМИД 21514142 .

[5] Коммуни Дж., Хабчи Дж., Ябукарски Ф., Блокель Д., Шнайдер Р., Тарбурих Н., Папагеоргиу Н., Руигрок Р.В., Джамин М., Дженсен М.Р., Лонги С., Блэкледж М. (2013). «Описание взаимодействия нуклеопротеина и фосфопротеина вируса Хендра с атомным разрешением» . ПЛОС Патогены . 9 (9): e1003631. дои : 10.1371/journal.ppat.1003631 . ПМЦ 3784471 . ПМИД 24086133 .

[6] Курцбах Д., Платцер Г., Шварц Т.К., Хенен М.А., Конрат Р., Хиндербергер Д. (август 2013 г.). «Кооперативное развертывание компактных конформаций внутренне неупорядоченного белка остеопонтина» . Биохимия . 52 (31): 5167–75. дои : 10.1021/bi400502c . ПМК 3737600 . ПМИД 23848319 .

[7] Эллисон-младший, Варнаи П., Добсон С.М., Вендрусколо М. (декабрь 2009 г.). «Определение ландшафта свободной энергии альфа-синуклеина с использованием измерений ядерного магнитного резонанса со спиновой меткой». Журнал Американского химического общества . 131 (51): 18314–26. дои : 10.1021/ja904716h . ПМИД 20028147 .

[8] Кржемински М., Марш Дж.А., Нил С., Чой В.Ю., Форман-Кей Дж.Д. (февраль 2013 г.). «Характеристика неупорядоченных белков с помощью ENSEMBLE» . Биоинформатика . 29 (3): 398–9. doi : 10.1093/биоинформатика/bts701 . ПМИД 23233655 .

[9] Дженсен М.Р., Салмон Л., Нодет Г., Блэкледж М. (февраль 2010 г.). «Определение конформационных ансамблей внутренне неупорядоченных и частично свернутых белков непосредственно на основе химических сдвигов». Журнал Американского химического общества . 132 (4): 1270–2. дои : 10.1021/ja909973n . ПМИД 20063887 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]