Агатоксин
Агатоксины представляют собой класс химически разнообразных полиаминовых и пептидных токсинов, которые выделены из яда различных пауков. Их механизм действия включает в себя блокаду глутаматных ионных каналов , натриевых каналов, управляемых напряжением или кальциевых каналов, зависящих от напряжения . Агатоксин назван в честь воронкового веб -паука ( Agelenopsis aperta ), который производит яд, содержащий несколько агатоксинов. [ 1 ] Есть разные агатоксины. Ω-агатоксины составляют приблизительно 100 аминокислот в длину и являются антагонистами чувствительных к напряжению кальциевых каналов, а также блокируют высвобождение нейротрансмиттеров. Например, ω-агатоксин 1а является селективным блокатором и будет блокировать кальциевые каналы L-типа, тогда как ω-агатоксин 4b ингибирует чувствительные к напряжению кальциевые каналы P-типа. Μ-агатоксины действуют только на натриевые каналы, управляемые напряжением насекомых. [ 2 ]
Изоляция
[ редактировать ]Яд Agelenopsis Aperta расположен в двух железах, которые расположены в двух базах клыка. Выброс яда происходит путем сокращения окружающих мышц. Чтобы получить этот яд, паук доится электрической стимуляцией. Неочислительный яд растворяется в плазме ЭДТА , чтобы избежать протеолиза. Очистка агатоксина осуществляется с помощью процедуры ВЭЖХ . [ 3 ] [ 4 ]
Структура
[ редактировать ]Агатоксины могут быть разделены на три основных структурных подклассов: [ 1 ]
Альфа-агатоксины
[ редактировать ]Альфа-агатоксины состоят из полиаминов, которые прикреплены к ароматическому фрагменту (см., Например, AG 489 ).
Муагатоксины
[ редактировать ]Муагатоксины представляют собой С-концевые амидированные пептиды, состоящие из 35-37 аминокислот и ограничены четырьмя внутримолекулярными дисульфидными связями.
| Подтип | Аминокислотная длина | МВт (да) | Uniprot |
|---|---|---|---|
| 1 | 36 | 4273 | P11057 |
| 2 | 37 | 4110 | P11058 |
| 3 | 38 | 4197 | P60178 |
| 4 | 37 | 4208 | P60178 |
| 5 | 37 | 4208 | P11061 |
| 6 | 37 | 4168 | P11062 |
Омега-агатоксины
[ редактировать ]Омега-агатоксины, в свою очередь, подразделяются в четыре класса на основе их основных структур, биохимических свойств и специфичности кальциевых каналов. [ 1 ]
| Подтип | Аминокислотная длина | МВт (да) | Uniprot |
|---|---|---|---|
| Это | 112 | 12808 | P15969 |
| Одинокий | P15969 | ||
| Iia | P15971 | ||
| IIIA | 76 | 8518 | P33034 |
| IIIB | 76 | 8620 | P81744 |
| IIIC | P81745 | ||
| Iiid | P81746 | ||
| Ива | 48 | 5210 | P30288 |
| IVB | 83 | 9167 | P37045 |
В некоторых из омега-агатоксинов содержатся одну или несколько D-аминокислот, которые продуцируются из L-аминокислот посредством действия пептид-изомераз. [ 5 ]
Молекулярные мишени
[ редактировать ]- Альфа-агатоксин: блокирует рецепторные каналы, активируемые глутаматом, у нейрональных постсинаптических терминалов насекомых и млекопитающих. Альфа-агатоксин выполняет антагонистическую функцию у млекопитающих, включая как NMDA , так и рецепторы AMPA .
- Муагатоксин: является специфическим модификатором натриевых каналов (натриевые каналы, активируемые пресинаптическим напряжением), в нервно-мышечном суставе насекомого. Муагатоксин не будет влиять на другие виды.
- Омега-агатоксин: в целом тип IA и типа IIA влияют на кальциевые каналы насекомых, в то время как тип IIIA и IVA влияют на кальциевые каналы у позвоночных. Существует две основные группы в рамках кальциевых каналов, активированных напряжением; Активированный кальциевый канал с высоким напряжением и кальциевый канал с активированным низким напряжением. [ 6 ] Низкие активированные кальциевые каналы активируются меньшей деполяризацией, и они показывают быструю зависимую от напряжения инактивацию. Каналы с высоким напряжением активируются большой деполяризацией и инактивируются медленнее. ω-агатоксин блокирует только типа P / Q кальциевые каналы , которые активируются напряжением. [ 1 ]
- Тип IA и IIA блокируют пресинаптические кальциевые каналы в пресинаптических терминалах нервно -мышечного соединения насекомых. Таким образом, тип IIA также может блокировать пресинаптические кальциевые каналы в нервно -мышечном соединении позвоночных.
- Тип IIIA блокирует ионный ток L-типа в клетках миокарда. Он также блокирует другие нейрональные кальциевые каналы, в том числе N- , P/Q и кальциевые каналы R-типа .
- Тип IVA имеет высокую аффинность и специфичность для кальциевых каналов P- и Q-типа. [ 1 ]
Механизм действия
[ редактировать ]- Альфа-агатоксин-путем инъекции альфа-агатоксина в нервно-мышечном соединении. Активированный канал после соединения глютамата блокируется и, следовательно, EJP ( возбуждающий соединительный потенциал ). Это будет происходить только в том случае, если синапс активируется во время воздействия токсина. Когда уже появится EJP, он будет быстро уменьшен. Если токсин применяется без какой -либо синаптической активности, не будет блока. Скорость восстановления EJP будет медленнее, когда нейротрансмиттера . присутствует глутамат
- Муагатоксин - модифицирующие натриевые каналы приводит к повышенной чувствительности этих каналов, и поэтому порог возбуждения будет сдвинут вниз. Это приводит к повышению вероятности открытия натриевых каналов, что приводит к деполяризации. Приток кальция будет иметь место, и из -за повышенной частоты спонтанных возбуждающих постсинаптических токов произойдет высвобождение нейротрансмиттера. Будут установлены повторяющиеся потенциалы моторных нейронов.
- Омега-агатоксин-в целом ω-агатоксин блокирует пресинаптические кальциевые каналы, так что приток кальция уменьшится. Это приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттера в синаптической расщелине. Есть несколько подтипов, которые могут мешать друг другу и сделать блокирование динамического процесса. Когда ω-агатоксин-АИ и ω-агатоксин-IIA вводится отдельно, они частично блокируют высвобождение передатчика. Но когда они будут введены вместе, это приводит к полному блоку EJP. [ 1 ]
Токсичность
[ редактировать ]Альфа-агатоксин вызывает быстрый обратимый паралич у насекомых, в то время как муагатоксин вызывает медленный длительный паралич. Когда два токсина будут введены одновременно, они синергетические. Таким образом, совместное инъекцию этих токсинов приводит к параличу в течение очень долгого, возможного вечного периода времени. [ 1 ] Инъекция омега-агатоксина вызывает спазмы, ведущие к прогрессирующему параличу, который в конечном итоге приведет к смерти у насекомых. Эти токсины вызывают легкие симптомы у людей, включая боль и отеки. Поскольку насекомые имеют гораздо меньший репертуар кальциевых каналов, управляемых напряжением, и имеют отличную фармакологию, чем позвоночные, эффекты могут варьироваться между видами. [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Адамс я (2004). «Агатоксины: ионный канал специфичные токсины от американского сетевого паука, Agelenopsis Aperta». Токсикона . 43 (5): 509–25. doi : 10.1016/j.toxicon.2004.02.004 . PMID 15066410 .
- ^ Лаки, Джон (2019). Нация, Брайан (ред.). Словарь биомедицины . Издательство Оксфордского университета. doi : 10.1093/acref/9780191829116.001.0001 . ISBN 978-0-19-182911-6 .
- ^ Kozlov S, Malyavka A, McCutchen B, Lu A, Schepers E, Herrmann R, Grishin E (2005). «Новая стратегия для идентификации токсин, подобных структурам в яд паука». Белки . 59 (1): 131–40. doi : 10.1002/prot.20390 . PMID 15688451 . S2CID 24253374 .
- ^ Скиннер В.С., Адамс М.Е., Квистад Г.Б., Катаока Х., Сезарин Б.Дж., Эндерлин Ф.Е., Шули Д.А. (1989). «Очистка и характеристика двух классов нейротоксинов из воронкового веб -паука, Agelenopsis aperta» . Дж. Биол. Химический 264 (4): 2150–5. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 94154-2 . PMID 2914898 .
- ^ Shikata Y, Ohe H, Mano N, Kuwada M, Asakawa N (1998). «Структурный анализ N-связанных углеводных цепей воронковых видов винтовой пептид-пептид-пептидной пептидной пептидной пептидной пептидной пептидной пептидной пептидной изомеразы» . Biosci. Биотехнол. Биохимия . 62 (6): 1211–5. doi : 10.1271/bbb.62.1211 . PMID 9692206 .
- ^ Doering CJ, Zamponi GW (2003). «Молекулярная фармакология кальциевых каналов, активируемых высоким напряжением». J. Bioenerg. Биомембр . 35 (6): 491–505. doi : 10.1023/b: jobb.0000008022.50702.1a . PMID 15000518 . S2CID 25219163 .
- ^ King GF (2007). «Модуляция каналов насекомых Ca (V) пептидическими токсинами паука». Токсикона . 49 (4): 513–30. doi : 10.1016/j.toxicon.2006.11.012 . PMID 17197008 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Муагатоксин+I в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Омега-агатоксин+I в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Омега-агатоксин+II в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Омега-агатоксин+III в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки США медицинские заголовки (Mesh)
- Омега-агатоксин+IVA в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)
- Омега-агатоксин+IVB в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)
- Омега-агатоксин+Цукуба в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)