Область, определяющая дополнительность

Области, определяющие комплементарность ( CDR ), представляют собой полипептидные сегменты вариабельных цепей иммуноглобулинов (антител) и рецепторов Т-клеток , генерируемых В-клетками и Т-клетками соответственно. CDR — это место, где эти молекулы связываются со своим специфическим антигеном, и их структура/последовательность определяет связывающую активность соответствующего антитела. Набор CDR составляет паратоп или антигенсвязывающий сайт. Как наиболее изменчивые части молекул, CDR имеют решающее значение для разнообразия антигенной специфичности, генерируемой лимфоцитами .

Связывающая близость

Взаимодействия антитело-антиген очень специфичны, и те из них, которые имеют высокую аффинность, будут взаимодействовать с повышенной силой связи и запускать последующие иммунные реакции. Сила связи между эпитопом антигена и паратопом антитела будет определять аффинность взаимодействия. ^{[ 1 ]}

Расположение и структура

Существует три CDR (CDR1, CDR2 и CDR3), расположенные непоследовательно в аминокислотной последовательности вариабельного домена антигенного рецептора. Три можно найти в легкой цепи, с названиями от L1 до L3, и три в тяжелой цепи, с названиями от H1 до H3. ^{[ 2 ]} Поскольку антигенные рецепторы обычно состоят из двух вариабельных доменов (на двух разных полипептидных цепях, тяжелой и легкой цепи ), для каждого антигенного рецептора существует шесть CDR, которые могут коллективно вступать в контакт с антигеном. Одна молекула антитела имеет два антигенных рецептора и, следовательно, всего содержит двенадцать CDR. В антителах имеется три петли CDR на каждый вариабельный домен. Шестьдесят CDR можно обнаружить на пентамерной молекуле IgM , которая состоит из пяти антител и имеет повышенную авидность в результате коллективного сродства всех объединенных антигенсвязывающих сайтов.

Поскольку большая часть вариаций последовательностей, связанных с иммуноглобулинами и рецепторами Т-клеток, обнаруживается в CDR, эти области иногда называют гипервариабельными областями . ^{[ 3 ]} В вариабельном домене CDR1 и CDR2 находятся в вариабельной (V) области полипептидной цепи, а CDR3 включает в себя часть V, все области разнообразия (D, только тяжелые цепи) и соединительные (J) области. ^{[ 4 ]} CDR3 является наиболее изменчивым. Последовательность V-области претерпевает перестройку во время развития B-клеток, называемую соматической рекомбинацией . Эта перестройка V-области заключается в том, что CDR-L3 и CDR-H3 кодируются и диверсифицируются, тогда как остальные четыре CDR генерируются в зародышевой линии. Диверсификация CDR-H3 в конечном итоге придаст антителам их специфичность и способность распознавать антигены. ^{[ 5 ]}

Взаимодействию антитело-антиген способствуют и другие факторы, включая аминокислотные остатки. Остатки, расположенные в определенных позициях петли CDR, используются для классификации канонических структур. ^{[ 5 ]} Незаряженные полярные остатки, особенно серин и тирозин, обнаруживаются в CDR в высоких концентрациях. Эти остатки вносят значительный вклад в образование прямых водородных связей между антигеном и антителом. Взаимодействия водородных связей будут вызывать ферментативную активность фермента; следовательно, чем больше водородных связей присутствует в сайте связывания антитело-антиген, тем более прочной и стабильной будет структура связывания. ^{[ 1 ]}

Третичная структура антитела важна для анализа и разработки новых антител. Структура и последовательность всех шести объединенных CDR будут определять активность связывания антигенного рецептора с антителом или рецептором Т-клетки. CDR были разделены на канонические классы на основе различной длины цикла, которые обычно используются для дифференциации CDR друг от друга. Структурные взаимоотношения между CDRS разной длины основаны на независимых от длины компонентах, таких как их последовательность, и могут дополнительно характеризовать CDR. ^{[ 5 ]} Петли или трехмерные структуры CDR, отличных от H3 (все CDR, кроме H3), антител были сгруппированы и классифицированы Chothia et al. ^{[ 6 ]} и совсем недавно North et al. ^{[ 7 ]} Моделирование гомологии — это вычислительный метод построения третичных структур из аминокислотных последовательностей. Так называемые H3-правила представляют собой эмпирические правила построения моделей CDR3. ^{[ 8 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Осадзима Т., Сузуки М., Нея С., Хосино Т. (сентябрь 2014 г.). «Вычислительное и статистическое исследование молекулярного взаимодействия антигена и антитела». Журнал молекулярной графики и моделирования . 53 : 128–139. дои : 10.1016/j.jmgm.2014.07.005 . ПМИД 25123651 .
^ Полонелли Л., Понтон Дж., Эльгесабаль Н., Морагес М.Д., Касоли С., Пилотти Е. и др. (июнь 2008 г.). Эль-Шеми ХА (ред.). «Области, определяющие комплементарность антител (CDR), могут проявлять различную противомикробную, противовирусную и противоопухолевую активность» . ПЛОС ОДИН . 3 (6): е2371. Бибкод : 2008PLoSO...3.2371P . дои : 10.1371/journal.pone.0002371 . ПМК 2396520 . ПМИД 18545659 .
^ Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2003). Клеточная и молекулярная иммунология (5-е изд.). Сондерс, Филадельфия. ISBN 0-7216-0008-5 .
^ Пол В.Е. (2008). Фундаментальная иммунология (6-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-6519-0 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Габриелли Э., Периколини Э., Ченчи Э., Ортелли Ф., Мальяни В., Чочола Т. и др. (декабрь 2009 г.). «Области, определяющие комплементарность антител (CDR): мост между адаптивным и врожденным иммунитетом» . ПЛОС ОДИН . 4 (12): е8187. Бибкод : 2009PLoSO...4.8187G . дои : 10.1371/journal.pone.0008187 . ПМЦ 2781551 . ПМИД 19997599 .
^ Аль-Лазикани Б., Леск А.М., Чотия С. (ноябрь 1997 г.). «Стандартные конформации канонических структур иммуноглобулинов». Журнал молекулярной биологии . 273 (4): 927–948. дои : 10.1006/jmbi.1997.1354 . ПМИД 9367782 .
^ Норт Б., Леманн А., Данбрэк Р.Л. (февраль 2011 г.). «Новая кластеризация конформаций петли CDR антитела» . Журнал молекулярной биологии . 406 (2): 228–256. дои : 10.1016/j.jmb.2010.10.030 . ПМК 3065967 . ПМИД 21035459 .
^ Шираи Х., Кидера А., Накамура Х. (июль 1999 г.). «H3-правила: идентификация структур CDR-H3 в антителах» . Письма ФЭБС . 455 (1–2): 188–197. Бибкод : 1999FEBSL.455..188S . дои : 10.1016/S0014-5793(99)00821-2 . ПМИД 10428499 .

Внешние ссылки

Комплементарность+определение+регионов Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
PyIgClassify — сервер классификации конформаций CDR.

[:0-1] Jump up to: ^а ^б Осадзима Т., Сузуки М., Нея С., Хосино Т. (сентябрь 2014 г.). «Вычислительное и статистическое исследование молекулярного взаимодействия антигена и антитела». Журнал молекулярной графики и моделирования . 53 : 128–139. дои : 10.1016/j.jmgm.2014.07.005 . ПМИД 25123651 .

[2] Полонелли Л., Понтон Дж., Эльгесабаль Н., Морагес М.Д., Касоли С., Пилотти Е. и др. (июнь 2008 г.). Эль-Шеми ХА (ред.). «Области, определяющие комплементарность антител (CDR), могут проявлять различную противомикробную, противовирусную и противоопухолевую активность» . ПЛОС ОДИН . 3 (6): е2371. Бибкод : 2008PLoSO...3.2371P . дои : 10.1371/journal.pone.0002371 . ПМК 2396520 . ПМИД 18545659 .

[3] Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2003). Клеточная и молекулярная иммунология (5-е изд.). Сондерс, Филадельфия. ISBN 0-7216-0008-5 .

[4] Пол В.Е. (2008). Фундаментальная иммунология (6-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-6519-0 .

[:2-5] Jump up to: ^а ^б ^с Габриелли Э., Периколини Э., Ченчи Э., Ортелли Ф., Мальяни В., Чочола Т. и др. (декабрь 2009 г.). «Области, определяющие комплементарность антител (CDR): мост между адаптивным и врожденным иммунитетом» . ПЛОС ОДИН . 4 (12): е8187. Бибкод : 2009PLoSO...4.8187G . дои : 10.1371/journal.pone.0008187 . ПМЦ 2781551 . ПМИД 19997599 .

[6] Аль-Лазикани Б., Леск А.М., Чотия С. (ноябрь 1997 г.). «Стандартные конформации канонических структур иммуноглобулинов». Журнал молекулярной биологии . 273 (4): 927–948. дои : 10.1006/jmbi.1997.1354 . ПМИД 9367782 .

[7] Норт Б., Леманн А., Данбрэк Р.Л. (февраль 2011 г.). «Новая кластеризация конформаций петли CDR антитела» . Журнал молекулярной биологии . 406 (2): 228–256. дои : 10.1016/j.jmb.2010.10.030 . ПМК 3065967 . ПМИД 21035459 .

[8] Шираи Х., Кидера А., Накамура Х. (июль 1999 г.). «H3-правила: идентификация структур CDR-H3 в антителах» . Письма ФЭБС . 455 (1–2): 188–197. Бибкод : 1999FEBSL.455..188S . дои : 10.1016/S0014-5793(99)00821-2 . ПМИД 10428499 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]