Кандидализин

Кандидализин представляет собой цитолитический из 31 аминокислоты, α-спиральный амфипатический пептидный токсин секретируемый условно-патогенным микроорганизмом Candida albicans . Этот токсин является грибковым примером классического фактора вирулентности . Морфогенез гиф у C. albicans связан с повреждением эпителиальных клеток хозяина ; во время этого процесса кандидализин высвобождается и интеркалируется в мембраны хозяина. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Кандидализин способствует повреждению эпителиальных клеток полости рта и индуцирует высвобождение лактатдегидрогеназы и приток ионов кальция. Он уникален тем, что это первый пептидный токсин, идентифицированный в любом грибковом патогене человека. ^{[ 3 ]}

Кандидализин является продуктом более крупного белка Ece1 (степень удлинения клеток 1). ^{[ 4 ]} Последовательный процессинг Ece1 по остаткам лизина/аргинина протеазами Kex2 и Kex1 высвобождает несколько пептидов, включая токсин Кандидализин. Следовательно, Кандидализин также известен как Ece1-III. ^62–92К. Поезда C. albicans, в которых отсутствует кандидализин, не повреждают эпителиальные клетки и считаются авирулентными в отношении инфекций слизистых оболочек. Токсин также отвечает за активацию и распространение клеточного иммунного ответа. ^{[ 5 ]}

Эпителиальное повреждение

Во время эпителиальной инфекции по мере накопления уровней кандидализина происходит повреждение тканей. ^{[ 5 ]} Кандидализин способствует повреждению эпителиальных клеток полости рта, о чем можно судить по высвобождению лактатдегидрогеназы и притоку ионов кальция, что является характеристикой дестабилизации мембраны и повреждения клеток. ^{[ 3 ]} Кандидализин способен вызывать повреждение эпителия посредством интеркаляции и пермеабилизации мембран. Он вызывает высвобождение IL-1β и является драйвером активации воспаления в макрофагах. ^{[ 6 ]}

Иммунный ответ

Эпителиальный иммунитет может распознавать Ece1-III. ^62–92К не повреждая клетки. Эпителиальные клетки эволюционировали, чтобы особенно распознавать пептид, что указывает на то, что во время инфекции слизистой оболочки гриб выделяет этот токсин. ^{[ 5 ]} Иммунные клетки могут подвергаться воздействию внеклеточно или внутриклеточно, и это связано с тем, что фагоциты могут подвергаться воздействию грибковых гиф до или после фагоцитоза. ^{[ 6 ]} Эпителиальный иммунитет достигается преимущественно за счет передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ), точнее, пути p38. Путь p38 приводит к активации транскрипционного фактора AP-1 c-Fos и пути ERK1/2. Путь ERK1/2 затем приводит к активации фермента МАРК- фосфатазы 1, который регулирует иммунный ответ. ^{[ 3 ]}

путь p38 МАРК

Путь митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) подобен пути JNK , но отличается от пути ERK . Киназа MAP p38, киназа JNK MAP и киназа ERK MAP представляют собой типы MAP-киназ млекопитающих. ^{[ 7 ]} Киназа MAP p38 активируется двумя другими киназами MAP, известными как MKK3 и MKK4. Также известно, что MKK4 активирует киназу JNK MAP, однако MKK3 уникален для киназы p38 MAP. Путь p38 MAPK должен активироваться путем двойного фосфорилирования аминокислот: тирозина и треонина, а также стресса окружающей среды и провоспалительных цитокинов. Примеры стресса окружающей среды, который может активировать киназу MAP p38, включают УФ-излучение и осмотический стресс. Примеры провоспалительных цитокинов, которые могут активировать киназу MAP p38, включают фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 и липополисахарид (ЛПС). ^{[ 8 ]} Киназа p38 MAP играет важную роль в регуляции синтеза интерлейкина-10 и передачи сигналов toll-подобных рецепторов . ^{[ 9 ]}

МАРК-фосфатаза MKP1

МАРК-фосфатаза 1 отрицательно регулирует активность митогенной активации протеинкиназы (МАРК). Дефицит этой фосфатазы приводит к длительной и постоянной активации киназы p38 MAP и киназы JNK MAP. МАРК-фосфатаза 1 является членом-основателем семейства МАРК-фосфатаз, которое представляет собой группу из 11 фосфатаз. N-конец МАРК-фосфатазы 1 отвечает за локализацию ядра. Пути p38 MAPK и JNK предпочтительнее дефосфорилировать, чем путь ERK. ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Мойес Д.Л., Уилсон Д., Ричардсон Дж.П., Могаверо С., Тан С.С., Вернеке Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Кандидализин — это грибковый пептидный токсин, критически важный для инфекции слизистых оболочек» . Природа . 532 (7597): 64–8. Бибкод : 2016Природа.532...64М . дои : 10.1038/nature17625 . ПМЦ 4851236 . ПМИД 27027296 .
^ Уилсон Д., Наглик-младший, Хубе Б. (октябрь 2016 г.). «Недостающее звено между морфогенезом гиф Candida albicans и повреждением клеток-хозяев» . ПЛОС Патогены . 12 (10): e1005867. дои : 10.1371/journal.ppat.1005867 . ПМК 5072684 . ПМИД 27764260 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Наглик младший, Кениг А, Хубе Б, Гаффен С.Л. (декабрь 2017 г.). «Candida albicans-эпителиальные взаимодействия и индукция врожденного иммунитета слизистой оболочки» . Современное мнение в микробиологии . Взаимодействие хозяин-микроб: грибы * Взаимодействие хозяин-микроб: паразиты. 40 : 104–112. дои : 10.1016/j.mib.2017.10.030 . ПМЦ 5733685 . ПМИД 29156234 .
^ Бирс С.Э., Ирвин М.Ю., Фонзи В.А., Сайферд П.С. (сентябрь 1993 г.). «Клонирование и характеристика ECE1, гена, экспрессируемого в связи с удлинением клеток диморфного патогена Candida albicans» . Инфекция и иммунитет . 61 (9) (опубликовано в 1993 г.): 3648–55. дои : 10.1128/iai.61.9.3648-3655.1993 . ПМК 281060 . ПМИД 8359888 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Мойес Д.Л., Уилсон Д., Ричардсон Дж.П., Могаверо С., Тан С.С., Вернеке Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Кандидализин — это грибковый пептидный токсин, критически важный для инфекции слизистых оболочек» . Природа . 532 (7597): 64–8. Бибкод : 2016Природа.532...64М . дои : 10.1038/nature17625 . ПМЦ 4851236 . ПМИД 27027296 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Каспер Л., Кениг А., Кениг П.А., Греснигт М.С., Вестман Дж., Драммонд Р.А. и др. (октябрь 2018 г.). «Грибковый пептидный токсин Кандидализин активирует воспаление NLRP3 и вызывает цитолиз мононуклеарных фагоцитов» . Природные коммуникации . 9 (1): 4260. Бибкод : 2018NatCo...9.4260K . дои : 10.1038/s41467-018-06607-1 . ПМК 6189146 . ПМИД 30323213 .
^ Чанг Л., Карин М. (март 2001 г.). «Сигнальные каскады киназы MAP млекопитающих». Природа . 410 (6824): 37–40. Бибкод : 2001Natur.410...37C . дои : 10.1038/35065000 . ПМИД 11242034 . S2CID 4407701 .
^ Рейнго Дж., Гупта С., Роджерс Дж.С., Диккенс М., Хан Дж., Улевич Р.Дж., Дэвис Р.Дж. (март 1995 г.). «Провоспалительные цитокины и стресс окружающей среды вызывают активацию митоген-активируемой протеинкиназы p38 путем двойного фосфорилирования тирозина и треонина» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7420–6. дои : 10.1074/jbc.270.13.7420 . ПМИД 7535770 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Чи Х., Барри С.П., Рот Р.Дж., Ву Дж.Дж., Джонс Э.А., Беннетт А.М., Флавелл Р.А. (февраль 2006 г.). «Динамическая регуляция про- и противовоспалительных цитокинов с помощью МАРК-фосфатазы 1 (МКП-1) при врожденных иммунных реакциях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (7): 2274–9. Бибкод : 2006PNAS..103.2274C . дои : 10.1073/pnas.0510965103 . ПМЦ 1413743 . ПМИД 16461893 .

[1] Мойес Д.Л., Уилсон Д., Ричардсон Дж.П., Могаверо С., Тан С.С., Вернеке Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Кандидализин — это грибковый пептидный токсин, критически важный для инфекции слизистых оболочек» . Природа . 532 (7597): 64–8. Бибкод : 2016Природа.532...64М . дои : 10.1038/nature17625 . ПМЦ 4851236 . ПМИД 27027296 .

[2] Уилсон Д., Наглик-младший, Хубе Б. (октябрь 2016 г.). «Недостающее звено между морфогенезом гиф Candida albicans и повреждением клеток-хозяев» . ПЛОС Патогены . 12 (10): e1005867. дои : 10.1371/journal.ppat.1005867 . ПМК 5072684 . ПМИД 27764260 .

[Naglik_2017-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Наглик младший, Кениг А, Хубе Б, Гаффен С.Л. (декабрь 2017 г.). «Candida albicans-эпителиальные взаимодействия и индукция врожденного иммунитета слизистой оболочки» . Современное мнение в микробиологии . Взаимодействие хозяин-микроб: грибы * Взаимодействие хозяин-микроб: паразиты. 40 : 104–112. дои : 10.1016/j.mib.2017.10.030 . ПМЦ 5733685 . ПМИД 29156234 .

[4] Бирс С.Э., Ирвин М.Ю., Фонзи В.А., Сайферд П.С. (сентябрь 1993 г.). «Клонирование и характеристика ECE1, гена, экспрессируемого в связи с удлинением клеток диморфного патогена Candida albicans» . Инфекция и иммунитет . 61 (9) (опубликовано в 1993 г.): 3648–55. дои : 10.1128/iai.61.9.3648-3655.1993 . ПМК 281060 . ПМИД 8359888 .

[Moyes_2016-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Мойес Д.Л., Уилсон Д., Ричардсон Дж.П., Могаверо С., Тан С.С., Вернеке Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Кандидализин — это грибковый пептидный токсин, критически важный для инфекции слизистых оболочек» . Природа . 532 (7597): 64–8. Бибкод : 2016Природа.532...64М . дои : 10.1038/nature17625 . ПМЦ 4851236 . ПМИД 27027296 .

[Kasper_2018-6] Перейти обратно: ^а ^б Каспер Л., Кениг А., Кениг П.А., Греснигт М.С., Вестман Дж., Драммонд Р.А. и др. (октябрь 2018 г.). «Грибковый пептидный токсин Кандидализин активирует воспаление NLRP3 и вызывает цитолиз мононуклеарных фагоцитов» . Природные коммуникации . 9 (1): 4260. Бибкод : 2018NatCo...9.4260K . дои : 10.1038/s41467-018-06607-1 . ПМК 6189146 . ПМИД 30323213 .

[7] Чанг Л., Карин М. (март 2001 г.). «Сигнальные каскады киназы MAP млекопитающих». Природа . 410 (6824): 37–40. Бибкод : 2001Natur.410...37C . дои : 10.1038/35065000 . ПМИД 11242034 . S2CID 4407701 .

[8] Рейнго Дж., Гупта С., Роджерс Дж.С., Диккенс М., Хан Дж., Улевич Р.Дж., Дэвис Р.Дж. (март 1995 г.). «Провоспалительные цитокины и стресс окружающей среды вызывают активацию митоген-активируемой протеинкиназы p38 путем двойного фосфорилирования тирозина и треонина» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7420–6. дои : 10.1074/jbc.270.13.7420 . ПМИД 7535770 .

[Chi_2006-9] Перейти обратно: ^а ^б Чи Х., Барри С.П., Рот Р.Дж., Ву Дж.Дж., Джонс Э.А., Беннетт А.М., Флавелл Р.А. (февраль 2006 г.). «Динамическая регуляция про- и противовоспалительных цитокинов с помощью МАРК-фосфатазы 1 (МКП-1) при врожденных иммунных реакциях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (7): 2274–9. Бибкод : 2006PNAS..103.2274C . дои : 10.1073/pnas.0510965103 . ПМЦ 1413743 . ПМИД 16461893 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]