Уильям Дж. Леннарц

Уильям Леннарц
Рожденный	Май 1934 г.
Умер	27 октября 2021 г.
Образование	Пенсильванский государственный университет (BS) Университет Иллинойса (доктор философии)
Работодатель	Гарвардский университет Онкологический центр Техасского университета Университет Джонса Хопкинса Университет Стоуни-Брук
Заголовок	Почетный профессор кафедры биохимии и клеточной биологии

Уильям Джозеф Леннарц (май 1934 г. - 27 октября 2021 г.) ) был биохимиком в Университете Стоуни-Брук. Он родился в мае 1934 года в Нью-Йорке. Прежде чем Леннарц начал свою работу в Стоуни-Брук, он изучал химию и органическую химию. После работы в качестве постдокторанта в Гарварде у него появился интерес к биохимии. Большую часть своих исследований он сосредоточил на биохимических процессах в клетках.

Ранняя жизнь и образование

Уильям Дж. Леннарц был биохимиком в Университете Стоуни-Брук. Леннарц начал свою академическую карьеру в Университете штата Пенсильвания по специальности «химический инженер», но в конечном итоге сменил курс обучения на химию. После окончания Пенсильванского университета Леннарц поступил в Университет Иллинойса, чтобы получить степень в области органической химии. Во время учебы в Университете Иллинойса Леннарц исследовал использование бороновых кислот в качестве потенциального средства лечения рака. Когда луч нейтронов воздействует на бор, он способен испускать альфа-частицы, способные убивать клетки. Помня об этом свойстве, Леннарц попытался включить бороновую кислоту в раковые клетки, чтобы создать механизм избирательного разрушения опухолевых клеток. Во время учебы в аспирантуре у Леннарца появился интерес к биохимии, который побудил его продолжить постдокторантуру под руководством Конрада Блоха в Гарварде. В Гарварде Леннарц работал над исследованиями, касающимися биосинтеза жирных кислот в дрожжах. Благодаря своей работе в Гарварде он смог сыграть роль в открытии ацильного белка-переносчика , который является ферментом в цикле биосинтеза жирных кислот. После окончания Гарварда Леннарц работал в Джонсе Хопкинсе и Онкологическом центре Техасского университета, а затем прибыл в Стоуни-Брук. У Леннарца было более двухсот публикаций, примерно половина из них появилась после его прибытия в Стоуни-Брук в 1989 году. Его лаборатория в основном занималась изучением синтеза гликопротеинов.

Заметная работа

Ранние работы

До своего пребывания в Стоуни-Брук Леннарц участвовал в нескольких заметных исследованиях. Вместе с Луисом Лелуаром , Робертом Спиро, Эдвардом Хитом Леннарцу удалось определить механизм, с помощью которого N-связанные олигосахариды присоединяются к белкам эндоплазматической сети. Леннарц и его коллеги по лаборатории обнаружили, что эти сахара передаются как группа и синтезируются из долихолсвязанного олигосахарида с консервативной структурой. Они обнаружили, что предшественник этих молекул имел структуру (Man) _n GlcNAc. ^В1,4 →GlcNAc-PP-долихол, и каждый предшественник содержал не менее пяти остатков маннозы. Кроме того, они обнаружили, что молекулы-предшественники содержат от одной до двух молекул глюкозы, что стало неожиданной находкой. До этого момента во всех охарактеризованных N-связанных олигосахаридах отсутствовали молекулы глюкозы. Это привело группу к предположению, что олигосахаридный компонент предшественника был модифицирован ферментами гликозидазами до того, как гликопротеин можно было считать зрелым. Эта работа сыграла очень важную роль в закладке фундамента для последующих исследований, описывающих механизм полной сборки гликопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме.

Недавняя работа

В 2006 году Леннарц и несколько коллег опубликовали исследование пептидной N-гликаназы (PNGase). Этот белок помогает в процессе деградации неправильно свернутых гликопротеинов, удаляя из белков олигосахаридные цепи. Леннарц и его коллеги использовали мышиную PNGase Png1P для изучения взаимодействия этого белка с протеасомой. GST-слитые белки каждого белка, наблюдаемого в исследовании, были продуцированы в E. coli для надежной очистки каждого белка. Исследование показало, что in vitro мышиная PNGаза напрямую взаимодействовала с белками mHR23B и ms4. Ранее считалось, что АТФ необходима PNGазам для взаимодействия с протеасомой, но это исследование показало, что это не так. Благодаря этому исследованию Леннарц и его команда также смогли определить, какая область мышиной PNGазы отвечает за связывание с ms4. Было обнаружено, что N-конец PNGазы важен для связывания с ms4. По сравнению с белками PNGase дрожжей, которые ранее изучались во время этого эксперимента, белки PNGase мыши имеют расширенный N-конец, который содержит PUB-домен . Усекая аминокислоты PNGазы 1-171 (которые составляют N-конец), Леннарц и его команда обнаружили, что этого дополнительного домена недостаточно для связывания ms4 отдельно, что указывает на то, что для правильного связывания необходим весь N-конец. С-концевой домен, который, как было обнаружено, связывает mHR23B, также был проанализирован Леннарцем и его командой. Они обнаружили, что связывание с mHR23B, вероятно, активирует C-концевой каталитический домен PNGазы. Было также обнаружено, что связывание этих двух белков регулирует взаимодействие между mHR23B и p97, другим белком, участвующим в пути деградации протеасом. Также было обнаружено, что два связывающих белка конкурируют друг с другом за связывание PNGазы, и было обнаружено, что комплекс из всех трех белков не может образовываться.

Другое примечательное исследование Леннарца было направлено на определение места, в котором олигосахарилтрансфераза (ОТ) связывается с рибосомой. Этот фермент отвечает за перенос олигосахаридов с высоким содержанием маннозы в полипептиды, транслоцирующиеся в просвет эндоплазматической сети. Для проведения каждого эксперимента в исследовании использовались очищенные рибосомы и дрожжевая олигосахарилтрансфераза. Было обнаружено, что ОТ связывает рибосому, а транслоконовый комплекс Sec61 также связывает рибосому с образованием комплекса гликозилирования N-связанных олигосахаридов на белках, транслоцирующихся в эндоплазматический ретикулум. Кроме того, Леннарц и его команда показали, что ОТ связывает субъединицу 60S 80S рибосом дрожжей в молярном соотношении 1:1 посредством экспериментов по химическому сшиванию. Было обнаружено, что белок специфически связывается с местом на рибосоме, откуда выходит транслоцирующийся полипептид, что подтверждается его ферментативной функцией.

Совсем недавно Леннарц занимался изучением структуры транслоконового комплекса Sec63 , который участвует в транспортировке предварительно синтезированных полипептидов из цитозоля в просвет эндоплазматического ретикулума. С помощью криоэлектронной микроскопии удалось более детально визуализировать гептамерную структуру комплекса. Было обнаружено, что комплекс имеет массу 287 килодальтон и состоит из трех подкомплексов. Было обнаружено, что комплекс состоит из транслоконового комплекса Sec61-Sbh1-Sss1, гетеротетрамера, состоящего из Sec62-Sec63-Sec71-Sec72, и тримера, состоящего из Sec63-Sec71-Sec72. Во время изучения этого комплекса Леннарц и его команда также обнаружили, что положительно заряженные аминокислоты в компоненте Sec61 комплекса ответственны за формирование комплекса. Было обнаружено, что эти аминокислоты ингибируют образование транслоконового комплекса Sec63.