Дерепрессия
В генетике и клеточной биологии репрессия — это механизм, часто используемый для уменьшения или ингибирования экспрессии гена. Устранение репрессий называется дерепрессией . Этот механизм может возникать на разных стадиях экспрессии гена, что приводит к увеличению общего количества РНК или белковых продуктов. Нарушение регуляции механизмов дерепрессии может привести к изменению паттернов экспрессии генов, что может привести к негативным фенотипическим последствиям, таким как заболевания.
Дерепрессия транскрипции
[ редактировать ]Транскрипция может подавляться различными способами и, следовательно, может быть также дерепрессирована разными способами. Общим механизмом является аллостерическая регуляция . Это когда субстрат связывает белок-репрессор и вызывает его конформационные изменения . Если репрессор связан выше гена, например, в операторной последовательности, то он будет подавлять экспрессию гена. Это конформационное изменение лишит репрессор способности связывать ДНК, тем самым устранив его репрессивный эффект на транскрипцию. [ 1 ]
Другая форма дерепрессии транскрипции использует комплексы ремоделирования хроматина . Для того чтобы произошла транскрипция, РНК-полимераза должна иметь доступ к последовательности промотора гена, иначе она не сможет связываться с ДНК. Иногда эти последовательности обернуты вокруг нуклеосом или находятся в конденсированных участках гетерохроматина и поэтому недоступны. Благодаря различным механизмам ремоделирования хроматина эти промоторные последовательности могут стать доступными для РНК-полимеразы, и транскрипция дерепрессируется. [ 2 ]
Транскрипционная дерепрессия может также происходить на уровне активации фактора транскрипции . Некоторые семейства транскрипционных факторов сами по себе нефункциональны, поскольку их активные домены блокируются другой частью белка. [ 3 ] Связывание субстрата с этим вторым регуляторным доменом вызывает конформационные изменения белка, открывающие доступ к активному домену. [ 3 ] Это позволяет фактору транскрипции связываться с ДНК и выполнять свою функцию, тем самым подавляя фактор транскрипции.
Дерепрессия перевода
[ редактировать ]Дерепрессия трансляции увеличивает выработку белка без изменения уровня мРНК в клетке. МикроРНК представляют собой общий механизм репрессии трансляции, связываясь с мРНК посредством комплементарного спаривания оснований, чтобы заглушить их. [ 4 ] некоторые РНК-связывающие белки Было показано, что нацелены на нетранслируемые области мРНК и повышают скорость инициации трансляции за счет смягчения репрессивных эффектов микроРНК. [ 5 ]
Пример дерепрессии
[ редактировать ]Передача сигналов ауксина
[ редактировать ]Примером может служить опосредованная ауксином дерепрессия транскрипционных факторов семейства факторов ответа на ауксин у растений. Эти факторы ответа на ауксин подавляются репрессорами Aux/IAA. В присутствии ауксина эти белки Aux/AII подвергаются убиквитинированию , а затем разрушаются. [ 6 ] [ 7 ] Это подавляет факторы ответа на ауксин, чтобы они могли выполнять свои функции в клетке.
Измененная депрессия, вызывающая заболевания
[ редактировать ]Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся прогрессирующей потерей памяти и другими нарушениями функций мозга. Одной из частых причин семейной болезни Альцгеймера является мутация гена PSEN1 . [ 8 ] Этот ген кодирует белок, который расщепляет определенные внутриклеточные пептиды, которые, оказавшись в цитоплазме , способствуют деградации CBP . Мутации PSEN1 снижают его выработку или способность расщеплять белки. Это вызывает дерепрессию белков CBP и позволяет им выполнять свою функцию по усилению транскрипции генов-мишеней. [ 8 ]
Синдром Ретта — это расстройство нервного развития, сопровождающееся ухудшением усвоенной речи и двигательных навыков, аутизмом и судорогами, начинающимися в младенчестве. Многие случаи синдрома Ретта связаны с мутациями в MECP2 , гене, кодирующем репрессор транскрипции. [ 8 ] Мутации в этом гене снижают уровни связывания MeCP2 с различными последовательностями промотора, что приводит к их общей дерепрессии. Повышенная экспрессия этих генов, регулируемых MeCP2, в нейронах способствует фенотипу синдрома Ретта. [ 8 ] [ 9 ]
Этот синдром связан с повышенной предрасположенностью к опухолям и аномалиям роста у детей. Частой причиной этого синдрома является мутация в области контроля импринта рядом с Igf2 геном . [ 9 ] Эта область контроля импринта обычно связана с инсулятором на материнской аллели , который подавляет энхансера действие на ген Igf2 . Этот изолятор отсутствует в отцовском аллеле и обеспечивает ему доступ к гену. Мутации в этой области контроля импринта ингибируют связывание инсулятора, что снижает активность энхансера материнского гена Igf2. Эта аномальная дерепрессия и увеличение экспрессии генов могут привести к синдрому Беквита-Видемана. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Льюис, Митчелл (июнь 2005 г.). «Лак-репрессор». Comptes Rendus Biologies . 328 (6): 521–548. дои : 10.1016/j.crvi.2005.04.004 . ISSN 1631-0691 . ПМИД 15950160 .
- ^ Урнов, ФД; Вольф, AP (28 мая 2001 г.). «Ремоделирование хроматина и активация транскрипции: состав (в порядке появления)» . Онкоген . 20 (24): 2991–3006. дои : 10.1038/sj.onc.1204323 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 11420714 .
- ^ Перейти обратно: а б Шинглер, В. (февраль 1996 г.). «Восприятие сигнала сигма-54-зависимыми регуляторами: дерепрессия как механизм контроля» . Молекулярная микробиология . 19 (3): 409–416. дои : 10.1046/j.1365-2958.1996.388920.x . ISSN 0950-382X . ПМИД 8830233 . S2CID 19365107 .
- ^ Макманус, Майкл Т.; Петерсен, Кристиан П.; Хейнс, Брайан Б.; Чен, Цзянжу; Шарп, Филипп А. (июнь 2002 г.). «Заглушение генов с помощью шпилек, разработанных с помощью микроРНК» . РНК . 8 (6): 842–850. дои : 10.1017/s1355838202024032 . ISSN 1355-8382 . ПМК 1370301 . ПМИД 12088155 .
- ^ Горячий; Яп, Нидерланды; Робертс, Р; Стюарт, А.Ф. (2012). «Механизмы трансляционной дерепрессии во время ишемии». Канадский журнал кардиологии . 28 (5): С193–С194. дои : 10.1016/j.cjca.2012.07.256 .
- ^ Рогг, Луизиана; Бартель, Б. (ноябрь 2001 г.). «Передача сигналов ауксина: дерепрессия посредством регулируемого протеолиза» . Развивающая клетка . 1 (5): 595–604. дои : 10.1016/s1534-5807(01)00077-6 . ISSN 1534-5807 . ПМИД 11709180 .
- ^ Делкер, Кэролин; Рашке, Аня; Квинт, Марсель (апрель 2008 г.). «Динамика ауксина: ошеломляющая сложность послания маленькой молекулы». Планта . 227 (5): 929–941. дои : 10.1007/s00425-008-0710-8 . ISSN 0032-0935 . ПМИД 18299888 . S2CID 27623581 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Габеллини, Давиде; Грин, Майкл Р.; Таплер, Росселла (июнь 2004 г.). «Когда достаточно: генетические заболевания, связанные с дерепрессией транскрипции» . Текущее мнение в области генетики и развития . 14 (3): 301–307. дои : 10.1016/j.где.2004.04.010 . ISSN 0959-437X . ПМИД 15172674 .
- ^ Перейти обратно: а б с Габеллини, Давиде; Таплер, Росселла; Грин, Майкл Р. (июнь 2003 г.). «Транскрипционная дерепрессия как причина генетических заболеваний». Текущее мнение в области генетики и развития . 13 (3): 239–245. дои : 10.1016/s0959-437x(03)00050-9 . ISSN 0959-437X . ПМИД 12787785 .