Поверхности фенотипического ответа

Поверхности фенотипического ответа (PRS) — это искусственным интеллектом управляемая платформа персонализированной медицины, , которая опирается на комбинаторной оптимизации принципы для количественной оценки взаимодействия лекарств и эффективности для разработки оптимизированных комбинированных методов лечения для лечения широкого спектра заболеваний.

Поверхности фенотипического ответа соответствуют параболической поверхности набору доз лекарств и значений биомаркеров, основываясь на понимании того, что взаимосвязь между лекарствами, их взаимодействиями и их влиянием на биомаркер меры можно смоделировать с помощью квадратичной поверхности . ^[1] Полученная поверхность позволяет отказаться от скрининга комбинаций нескольких лекарств как in vitro , так и in silico, основанного на уникальной фенотипической реакции пациента. ^[1]^[2] Это обеспечивает метод использования небольших наборов данных для создания срочных персонализированных методов лечения, которые не зависят от заболевания или механизма действия лекарства. ^[1]^[3] Адаптируемый характер платформы позволяет ей решать широкий спектр задач: от выделения новых комбинированных методов лечения до прогнозирования ежедневных корректировок режима приема лекарств для поддержки стационарного лечения. ^[4]^[5]

История

Современная медицинская практика с момента ее возникновения в начале 19-20 веков рассматривалась как «наука неопределенности и искусство вероятности», как размышлял один из ее основателей, сэр Уильям Ослер . ^[6] Отсутствие конкретного механизма взаимосвязи между дозировкой препарата и его эффективностью во многом привело к использованию средних показателей по популяции в качестве показателя для определения оптимальных доз для пациентов. ^[7] Эта проблема еще больше усугубляется внедрением комбинированной терапии, поскольку наблюдается экспоненциальный рост числа возможных комбинаций и результатов по мере увеличения количества лекарств. ^[1] Комбинированные методы лечения обеспечивают значительные преимущества по сравнению с альтернативами монотерапии, включая более высокую эффективность, более низкие побочные эффекты и уровень смертности, что делает их идеальными кандидатами для оптимизации. ^[8] В 2011 году методология PRS была разработана командой под руководством доктора Ибрагима Аль-Шюха и доктора Чи Мин Хо из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, чтобы предоставить платформу, которая позволила бы провести сравнительно небольшое количество калибровочных тестов для оптимизации мульти- комбинированная лекарственная терапия, основанная на измерении клеточных биомаркеров . ^[1] С момента своего создания платформа PRS применялась к широкому спектру областей заболеваний, включая трансплантацию органов , онкологию и инфекционию . ^[4]^[5]^[9] Платформа PRS с тех пор стала основой для коммерческой платформы оптимизации, продаваемой сингапурской компанией Kyan Therapeutics в партнерстве с Kite Pharma и Национальным университетом Сингапура для предоставления персонализированной комбинированной терапии для онкологических заболеваний. ^[10]

Методология

Платформа PRS использует нейронную сеть для сопоставления наборов данных с функцией регрессии, в результате чего получается параболическая поверхность, обеспечивающая прямую количественную связь между дозой препарата и эффективностью. ^[1] Управляющая функция платформы PRS определяется следующим образом:

$E(C,t)=x_{0}+\sum _{i=1}^{M}x_{i}C_{i}+\sum _{i=1}^{M}y_{ii}C_{i}^{2}+\sum _{i=1}^{M-1}\sum _{j=i+1}^{M}z_{ij}C_{i}C_{j}$ ^[1]

где:

E — эффективность комбинации как функциональная доза препарата и время действия, выраженная как значение биомаркера.
С – доза препарата
пришло время
x , y, z — коэффициенты PRS, представляющие взаимодействие лекарств.
M – количество препаратов

Параболический характер зависимости позволяет провести минимально необходимый калибровочный тест для использования регрессии PRS в области поиска N. ^М комбинации, где N – количество режимов дозирования, М – количество препаратов в комбинации. ^[1]

Приложения

Независимый от механизма характер платформы PRS позволяет использовать ее для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе для лечения рака, инфекционных заболеваний и трансплантации органов. ^[4]^[5]^[9]

онкология

Оптимизация комбинированной терапии имеет особое значение в онкологии. Традиционные методы лечения рака часто основаны на последовательном применении химиотерапевтических препаратов, при этом каждый новый препарат начинается, как только предыдущий препарат теряет эффективность. ^[8] Эта методология позволяет раковым клеткам из-за их быстрой мутации развивать устойчивость к химиотерапевтическим препаратам в тех случаях, когда химиотерапевтические препараты неэффективны. ^[8] Поэтому комбинированная терапия жизненно важна для предотвращения развития опухолей, устойчивых к лекарствам, и тем самым снижения вероятности рецидива у онкологических больных. ^[8] Платформа PRS облегчает основную трудность при разработке комбинированной терапии для лечения рака, поскольку исключает необходимость проведения in vitro высокопроизводительного скрининга для определения наиболее эффективной схемы, которая используется в настоящее время. ^[11] Терапия на основе PRS была использована для успешного создания оптимизированной комбинации из трех препаратов для лечения множественной миеломы и преодоления лекарственной устойчивости. ^[4] Платформа CURATE.AI, производная PRS, также использовалась для оптимизации комбинации из двух препаратов ( ингибитора бромодомена и энзалутамида) для успешного лечения и предотвращения прогрессирования рака простаты. ^[12]

Инфекционное заболевание

Лекарственная устойчивость представляет собой особую проблему при попытках лечения инфекционных заболеваний, поскольку монотерапия несет в себе риск повышения лекарственной устойчивости, а комбинированная терапия демонстрирует более низкие показатели смертности. ^[13] Высококонтагиозные инфекционные заболевания, такие как туберкулез, стали основной причиной смертности от инфекционных заболеваний во всем мире. ^[9] Лечение туберкулеза требует постоянного применения антибиотиков в течение длительного периода времени, при этом наблюдается высокий уровень несоблюдения режима лечения среди пациентов, что увеличивает риск развития лекарственно-устойчивых форм туберкулеза. ^[9] Платформа PRS успешно использовалась для разработки комбинированных схем, которые сокращают время лечения туберкулеза на 75% и могут применяться как для лекарственно-чувствительных, так и для резистентных вариантов заболевания. ^[9] Платформа IDENTIF.AI, производная PRS, использовалась в Сингапуре для определения жизнеспособных методов лечения дельта-варианта SARS-CoV-2 по поручению Министерства здравоохранения Сингапура . ^[2] Платформа определила, что метаболит EIDD-1931 обладает сильными противовирусными свойствами, которые можно использовать в сочетании с другими коммерческими противовирусными агентами для создания эффективной терапии для лечения дельта-варианта SARS-CoV-2. ^[2]

Трансплантация органов

Платформа фенотипического персонализированного дозирования на основе PRS, разработанная в 2016 году, использовалась для обеспечения персонализированного дозирования такролимуса и преднизолона при процедурах трансплантации печени и послетрансплантационном уходе для предотвращения случаев отторжения трансплантата . ^[5] Эта методология позволяет использовать минимальное количество калибровочных тестов и в результате предоставляет врачам скользящее окно, в котором можно прогнозировать оптимизированную ежедневную дозу препарата. ^[5] Платформа ежедневно перекалибровывается, чтобы учитывать изменение физиологических реакций пациентов на режим приема лекарств, предоставляя врачам доступные персонализированные инструменты лечения и устраняя необходимость использования среднестатистических дозировок для населения. ^[5]^[7] Платформу активно рассматривают для других целей трансплантации, включая трансплантацию почек и сердца. ^[5]

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Аль-Шюх, Ибрагим; Ю, Фуцю; Фэн, Цзяин; Ян, Карен; Дубинетт, Стивен; Хо, Чи-Мин; Шамма, Джефф С.; Сан, Рен (30 мая 2011 г.). «Систематическая количественная характеристика клеточных ответов, вызванных множеством сигналов» . Системная биология BMC . 5 (1): 88. дои : 10.1186/1752-0509-5-88 . ISSN 1752-0509 . ПМК 3138445 . ПМИД 21624115 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Бласяк, Агата; Труонг, Ань ТЛ; Рем, Александрия; Хой, Лисса; Сей, Ширли Гек Кенг; Ван, Питер; Че, Де Хо; Лим, Анджелин Пей Чью; Нг, Ким Тьен; Тео, Суи Тенг; Тан, Йи-Джу (29 июля 2021 г.). «Платформа готовности к пандемии IDentif.AI 2.0: быстрая приоритизация оптимизированных схем комбинированной терапии COVID-19». medRxiv 10.1101/2021.06.23.21259321v2 .
^ Ван, Ханн; Ли, Дон Гын; Чен, Кай-Ю; Чен, Цзин-Яо; Чжан, Канги; Сильва, Алейди; Хо, Чи-Мин; Хо, Дин (24 марта 2015 г.). «Независимая от механизма оптимизация доставки комбинаторных наноалмазов и немодифицированных лекарств с использованием фенотипически управляемой платформенной технологии» . АСУ Нано . 9 (3): 3332–3344. дои : 10.1021/acsnano.5b00638 . ISSN 1936-0851 . ПМИД 25689511 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Рашид, Мастура Бте Мохд Абдул; Тох, Тан Бун; Хой, Лисса; Сильва, Алейди; Чжан, Яньчжоу; Тан, Пей Фанг; Тэ, Ай Линг; Карнани, Нирджа; Джа, Судхакар; Хо, Чи-Мин; Чнг, Ви Джу (08 августа 2018 г.). «Оптимизация комбинаций лекарств против множественной миеломы с использованием платформы квадратичной фенотипической оптимизации (QPOP)» . Наука трансляционной медицины . 10 (453): eaan0941. doi : 10.1126/scitranslmed.aan0941 . ПМИД 30089632 . S2CID 51941875 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Зарринпар, Али; Ли, Дон Гын; Сильва, Алейди; Датта, Накул; Ки, Теодор; Эриксен, Кальвин; Вейгл, Кери; Агопян, Ватче; Калдас, Фади; Фармер, Дуглас; Ван, Шон Э. (6 апреля 2016 г.). «Индивидуализация иммуносупрессии при трансплантации печени с использованием платформы фенотипической персонализированной медицины» . Наука трансляционной медицины . 8 (333): 333ра49. doi : 10.1126/scitranslmed.aac5954 . ISSN 1946-6234 . ПМИД 27053773 . S2CID 206688512 .
^ Ланцет, The (15 мая 2010 г.). «Неопределенность в медицине» . Ланцет . 375 (9727): 1666. doi : 10.1016/S0140-6736(10)60719-2 . ISSN 0140-6736 . S2CID 54283929 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Молд, ДР; Аптон, Р.Н. (2012). «Основные концепции демографического моделирования, симуляции и разработки лекарств на основе моделей» . CPT: Фармакометрика и системная фармакология . 1 (9): 6. дои : 10.1038/psp.2012.4 . ISSN 2163-8306 . ПМК 3606044 . ПМИД 23835886 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Бозич, Ивана; Райтер, Йоханнес Г; Аллен, Бенджамин; Антал, Тибор; Чаттерджи, Кришненду; Шах, Прейя; Луна, Йо Суп; Якуби, Амин; Келли, Николь; Ле, Дунг Т; Липсон, Эван Дж (25 июня 2013 г.). Бергстрем, Карл Т. (ред.). «Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию» . электронная жизнь . 2 : e00747. doi : 10.7554/eLife.00747 . ISSN 2050-084X . ПМК 3691570 . ПМИД 23805382 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ли, Бай-Ю; Клеменс, Дэниел Л.; Сильва, Алейди; Диллон, Барбара Джейн; Маслеша-Галич, Саша; Нава, Сусана; Дин, Сяньтин; Хо, Чи-Мин; Хорвиц, Маркус А. (24 января 2017 г.). «Схемы приема лекарств, определенные и оптимизированные с помощью платформы, ориентированной на результат, заметно сокращают время лечения туберкулеза» . Природные коммуникации . 8 (1): 14183. Бибкод : 2017NatCo...814183L . дои : 10.1038/ncomms14183 . ISSN 2041-1723 . ПМК 5287291 . ПМИД 28117835 .
^ «KYAN Therapeutics – миссия KYAN – раскрыть весь потенциал комбинированной терапии» . Проверено 14 ноября 2021 г.
^ «Почему методы лечения рака перестают работать? - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 21 декабря 2016 г. Проверено 14 ноября 2021 г.
^ Пантак, Аллан Дж.; Ли, Дон Гын; Ки, Теодор; Ван, Питер; Лахотия, Санджай; Сильверман, Майкл Х.; Матис, Коллин; Дракаки, Александра; Бельдегрюн, Арье С.; Хо, Чи-Мин; Хо, Дин (2018). «Модуляция комбинированного дозирования ингибитора бромомена BET ZEN-3694 и энзалутамида у пациента с метастатическим раком простаты с использованием CURATE.AI, платформы искусственного интеллекта» . Передовая терапия . 1 (6): 1800104. doi : 10.1002/adtp.201800104 . ISSN 2366-3987 . S2CID 80661507 .
^ Шмид, Адриан; Вольфенсбергер, Алин; Немет, Йоханнес; Шрайбер, Питер В.; Сакс, Хьюго; Кустер, Стефан П. (29 октября 2019 г.). «Монотерапия и комбинированная терапия грамотрицательных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ» . Научные отчеты . 9 (1): 15290. Бибкод : 2019НатСР...915290С . дои : 10.1038/s41598-019-51711-x . ISSN 2045-2322 . ПМК 6821042 . ПМИД 31664064 .

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Аль-Шюх, Ибрагим; Ю, Фуцю; Фэн, Цзяин; Ян, Карен; Дубинетт, Стивен; Хо, Чи-Мин; Шамма, Джефф С.; Сан, Рен (30 мая 2011 г.). «Систематическая количественная характеристика клеточных ответов, вызванных множеством сигналов» . Системная биология BMC . 5 (1): 88. дои : 10.1186/1752-0509-5-88 . ISSN 1752-0509 . ПМК 3138445 . ПМИД 21624115 .

[:6-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Бласяк, Агата; Труонг, Ань ТЛ; Рем, Александрия; Хой, Лисса; Сей, Ширли Гек Кенг; Ван, Питер; Че, Де Хо; Лим, Анджелин Пей Чью; Нг, Ким Тьен; Тео, Суи Тенг; Тан, Йи-Джу (29 июля 2021 г.). «Платформа готовности к пандемии IDentif.AI 2.0: быстрая приоритизация оптимизированных схем комбинированной терапии COVID-19». medRxiv 10.1101/2021.06.23.21259321v2 .

[:4-3] Ван, Ханн; Ли, Дон Гын; Чен, Кай-Ю; Чен, Цзин-Яо; Чжан, Канги; Сильва, Алейди; Хо, Чи-Мин; Хо, Дин (24 марта 2015 г.). «Независимая от механизма оптимизация доставки комбинаторных наноалмазов и немодифицированных лекарств с использованием фенотипически управляемой платформенной технологии» . АСУ Нано . 9 (3): 3332–3344. дои : 10.1021/acsnano.5b00638 . ISSN 1936-0851 . ПМИД 25689511 .

[:1-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Рашид, Мастура Бте Мохд Абдул; Тох, Тан Бун; Хой, Лисса; Сильва, Алейди; Чжан, Яньчжоу; Тан, Пей Фанг; Тэ, Ай Линг; Карнани, Нирджа; Джа, Судхакар; Хо, Чи-Мин; Чнг, Ви Джу (08 августа 2018 г.). «Оптимизация комбинаций лекарств против множественной миеломы с использованием платформы квадратичной фенотипической оптимизации (QPOP)» . Наука трансляционной медицины . 10 (453): eaan0941. doi : 10.1126/scitranslmed.aan0941 . ПМИД 30089632 . S2CID 51941875 .

[:2-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Зарринпар, Али; Ли, Дон Гын; Сильва, Алейди; Датта, Накул; Ки, Теодор; Эриксен, Кальвин; Вейгл, Кери; Агопян, Ватче; Калдас, Фади; Фармер, Дуглас; Ван, Шон Э. (6 апреля 2016 г.). «Индивидуализация иммуносупрессии при трансплантации печени с использованием платформы фенотипической персонализированной медицины» . Наука трансляционной медицины . 8 (333): 333ра49. doi : 10.1126/scitranslmed.aac5954 . ISSN 1946-6234 . ПМИД 27053773 . S2CID 206688512 .

[6] Ланцет, The (15 мая 2010 г.). «Неопределенность в медицине» . Ланцет . 375 (9727): 1666. doi : 10.1016/S0140-6736(10)60719-2 . ISSN 0140-6736 . S2CID 54283929 .

[:7-7] Перейти обратно: ^а ^б Молд, ДР; Аптон, Р.Н. (2012). «Основные концепции демографического моделирования, симуляции и разработки лекарств на основе моделей» . CPT: Фармакометрика и системная фармакология . 1 (9): 6. дои : 10.1038/psp.2012.4 . ISSN 2163-8306 . ПМК 3606044 . ПМИД 23835886 .

[:5-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Бозич, Ивана; Райтер, Йоханнес Г; Аллен, Бенджамин; Антал, Тибор; Чаттерджи, Кришненду; Шах, Прейя; Луна, Йо Суп; Якуби, Амин; Келли, Николь; Ле, Дунг Т; Липсон, Эван Дж (25 июня 2013 г.). Бергстрем, Карл Т. (ред.). «Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию» . электронная жизнь . 2 : e00747. doi : 10.7554/eLife.00747 . ISSN 2050-084X . ПМК 3691570 . ПМИД 23805382 .

[:3-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ли, Бай-Ю; Клеменс, Дэниел Л.; Сильва, Алейди; Диллон, Барбара Джейн; Маслеша-Галич, Саша; Нава, Сусана; Дин, Сяньтин; Хо, Чи-Мин; Хорвиц, Маркус А. (24 января 2017 г.). «Схемы приема лекарств, определенные и оптимизированные с помощью платформы, ориентированной на результат, заметно сокращают время лечения туберкулеза» . Природные коммуникации . 8 (1): 14183. Бибкод : 2017NatCo...814183L . дои : 10.1038/ncomms14183 . ISSN 2041-1723 . ПМК 5287291 . ПМИД 28117835 .

[10] «KYAN Therapeutics – миссия KYAN – раскрыть весь потенциал комбинированной терапии» . Проверено 14 ноября 2021 г.

[11] «Почему методы лечения рака перестают работать? - Национальный институт рака» . www.cancer.gov . 21 декабря 2016 г. Проверено 14 ноября 2021 г.

[12] Пантак, Аллан Дж.; Ли, Дон Гын; Ки, Теодор; Ван, Питер; Лахотия, Санджай; Сильверман, Майкл Х.; Матис, Коллин; Дракаки, Александра; Бельдегрюн, Арье С.; Хо, Чи-Мин; Хо, Дин (2018). «Модуляция комбинированного дозирования ингибитора бромомена BET ZEN-3694 и энзалутамида у пациента с метастатическим раком простаты с использованием CURATE.AI, платформы искусственного интеллекта» . Передовая терапия . 1 (6): 1800104. doi : 10.1002/adtp.201800104 . ISSN 2366-3987 . S2CID 80661507 .

[13] Шмид, Адриан; Вольфенсбергер, Алин; Немет, Йоханнес; Шрайбер, Питер В.; Сакс, Хьюго; Кустер, Стефан П. (29 октября 2019 г.). «Монотерапия и комбинированная терапия грамотрицательных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ» . Научные отчеты . 9 (1): 15290. Бибкод : 2019НатСР...915290С . дои : 10.1038/s41598-019-51711-x . ISSN 2045-2322 . ПМК 6821042 . ПМИД 31664064 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]