Валидация (производство лекарств)

Процесс установления документальных доказательств, демонстрирующих, что процедура, процесс или деятельность, выполняемая в ходе испытаний, а затем производства, поддерживает желаемый уровень соответствия на всех этапах. В фармацевтической промышленности очень важно, чтобы помимо окончательного тестирования и соответствия продукции также была уверенность в том, что процесс будет последовательно давать ожидаемые результаты. Желаемые результаты устанавливаются с точки зрения спецификаций результатов процесса. Таким образом, квалификация систем и оборудования является частью процесса валидации. Валидация является требованием агентств по регулированию пищевых продуктов, лекарств и фармацевтической продукции, таких как FDA США, и их руководящих принципов надлежащей производственной практики . Поскольку валидации подлежат самые разнообразные процедуры, процессы и действия, область валидации разделена на ряд подразделов, включая следующие:

• Проверка оборудования
• Проверка объектов
• Проверка системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха
• Проверка очистки
• Валидация процесса
• Валидация аналитического метода
• Проверка компьютерной системы

Аналогичным образом деятельность квалификационных систем и оборудования делится на ряд подразделов, среди которых:

• Квалификация проектирования (DQ)
• Квалификация компонентов (CQ)
• Квалификация установки (IQ)
• Эксплуатационная квалификация (OQ)
• Квалификация производительности (PQ)

История

Концепция валидации была впервые предложена двумя сотрудниками Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Тедом Байерсом и Бадом Лофтусом в 1979 году в США с целью улучшения качества фармацевтических препаратов. Это было предложено в ответ на ряд проблем бесплодия на рынке парентеральных препаратов большого объема . Первые мероприятия по валидации были сосредоточены на процессах, связанных с производством этих продуктов, но быстро распространились на сопутствующие процессы, включая контроль окружающей среды, заполнение сред, дезинфекцию оборудования и производство очищенной воды.

Концепция валидации была впервые разработана для оборудования и процессов и заимствована из инженерной практики, используемой при поставке крупных единиц оборудования, которое должно было быть изготовлено, испытано, доставлено и принято в соответствии с контрактом. Использование валидации распространилось на другие области промышленности после того, как несколько крупномасштабных проблем выявили потенциальные риски при проектировании продуктов. Наиболее примечательным является инцидент с Therac-25 . В данном случае программное обеспечение для большого устройства лучевой терапии было плохо спроектировано и протестировано. При использовании несколько взаимосвязанных проблем привели к тому, что несколько устройств дали дозы радиации в несколько тысяч раз выше, чем предполагалось, что привело к гибели трех пациентов и еще нескольким необратимым травмам.

В 2005 году один человек написал стандарт, по которому можно было бы валидировать процесс транспортировки продуктов холодовой цепи . Этот стандарт был написан для компании-производителя биологической продукции, а затем был включен в Технический отчет № 39 PDA, устанавливая таким образом отраслевой стандарт валидации холодовой цепи. Это было критично для отрасли из-за чувствительности лекарственных субстанций, биопрепаратов и вакцин к различным температурным режимам. FDA также уделяет большое внимание этой последней области распространения и возможности воздействия на качество лекарственных веществ воздействия экстремальных температур.4.6. Точность:Точность аналитической процедуры – это близость результатов испытаний, полученных с помощью этой процедуры.до истинной стоимости. Точность аналитической процедуры должна быть установлена ​​во всем ее диапазоне.4.7. Точность:Точность аналитической процедуры выражает близость согласия между рядомизмерений, полученных при многократном отборе проб одной и той же однородной пробы подпредписанные условия.4.8. Точность метода (повторяемость):Точность метода достигается при различной подготовке однородного образца в течение короткого времени.интервал времени в одинаковых условиях эксперимента.4.9. Средняя точность (прочность):Промежуточная точность (надежность) отражает внутрилабораторные вариации, т.е.дни, разные аналитики, разное оборудование и т. д.4.10. Диапазон:Диапазон аналитической процедуры — это интервал между верхней и нижней концентрацией.аналита в образце, для которого было продемонстрировано, что аналитическая процедура имеетподходящий уровень точности, аккуратности и линейности

Причины проверки

FDA или любой другой орган, регулирующий пищевые продукты и лекарства по всему миру, не только требует, чтобы продукт соответствовал его спецификациям, но также требует, чтобы процесс, процедуры, промежуточные этапы проверок и испытаний, принятые во время производства, были разработаны таким образом, чтобы при их принятии они производить последовательно аналогичные, воспроизводимые и желаемые результаты, которые соответствуют стандарту качества производимой продукции и соответствуют нормативным требованиям и аспектам безопасности. Такие процедуры разрабатываются в процессе валидации. Это необходимо для поддержания и обеспечения более высокого уровня качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов. «Валидация процесса определяется как сбор и оценка данных, начиная со стадии проектирования процесса и заканчивая коммерческим производством, которые устанавливают научные доказательства того, что процесс способен стабильно поставлять качественный продукт. Валидация процесса включает в себя ряд действий, происходящих в течение жизненного цикла продукт и процесс». . Правильно спроектированная система обеспечит высокую степень уверенности в том, что каждый шаг, процесс и изменение были должным образом оценены перед их внедрением. Тестирование образца конечного продукта не считается достаточным доказательством того, что каждый продукт в партии соответствует требуемым спецификациям.

Генеральный план валидации

Генеральный план валидации — это документ, который описывает, как и когда программа валидации будет выполняться на предприятии. Несмотря на то, что он не является обязательным, это документ, в котором излагаются принципы квалификации объекта, определяются области и системы, подлежащие валидации, а также предоставляется письменная программа для достижения и поддержания аттестованного объекта с проверенными процессами. Это основа программы валидации, которая должна включать валидацию процессов, квалификацию и валидацию объектов и коммунальных предприятий, квалификацию оборудования, очистку и валидацию компьютеров. Правила также предусматривают, что различные части производственного процесса четко определены и контролируются, так что результаты этого производства не будут существенно меняться с течением времени.

Процесс проверки

Рисунок 1: Традиционный процесс квалификации (адаптировано из типичной V-модели )

Объем валидации, границы и обязанности для каждого процесса или группы подобных процессов или аналогичного оборудования должны быть задокументированы и утверждены в плане валидации. Эти документы, термины и ссылки для авторов протоколов предназначены для использования при определении области применения их протоколов. Он должен быть основан на оценке рисков валидации (VRA), чтобы гарантировать, что объем санкционированной валидации соответствует сложности и важности проверяемого оборудования или процесса. В рамках ссылок, приведенных в ВП, авторы протокола должны гарантировать, что все аспекты процесса или оборудования, проходящего аттестацию; которые могут повлиять на эффективность, качество и/или учетную запись продукта, должны быть квалифицированы должным образом. Квалификация включает в себя следующие этапы:

• Квалификация дизайна (DQ). Демонстрирует, что предлагаемый дизайн (или существующий дизайн для готового изделия) будет удовлетворять всем требованиям, которые определены и подробно описаны в Спецификации требований пользователя (URS). Удовлетворительное выполнение DQ является обязательным требованием перед получением разрешения на строительство (или закупку) нового проекта.
• Квалификация установки (IQ) – демонстрирует, что процесс или оборудование соответствуют всем спецификациям, установлены правильно, а все необходимые компоненты и документация, необходимые для продолжения работы, установлены и находятся на месте.
• Эксплуатационная квалификация (OQ) – демонстрирует, что все аспекты процесса или оборудования работают правильно.
• Квалификация производительности (PQ) – демонстрирует, что процесс или оборудование работают так, как предполагалось, стабильно с течением времени.
• Квалификация компонентов (CQ) – относительно новый термин, разработанный в 2005 году. Этот термин относится к производству вспомогательных компонентов, чтобы гарантировать, что они изготовлены в соответствии с правильными критериями проектирования. Это могут быть упаковочные компоненты, такие как складные картонные коробки, транспортировочные футляры, этикетки или даже материалы с фазовым переходом. Все эти компоненты должны пройти выборочную проверку, чтобы гарантировать, что процесс стороннего производителя последовательно производит компоненты, которые используются в мире GMP у производителя лекарств или биологических препаратов.

Бывают случаи, когда целесообразнее и эффективнее перенести некоторые испытания или проверки из ИК в ОК или из ОК в КП. Это допускается нормативными актами при условии, что четкое и утвержденное обоснование задокументировано в Плане валидации (ВП).

Рисунок 2: Процесс проверки OPQ (адаптировано из типичной V-модели )

Это комбинированное тестирование фаз OQ и PQ санкционировано Генеральным директоратом предпринимательства Европейской комиссии в «Приложении 15 к Руководству ЕС по надлежащей производственной практике» (2001, стр. 6), в котором говорится, что:

« Хотя PQ описывается как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях может оказаться целесообразным выполнять его совместно с OQ » .

Проверка компьютерной системы

Это требование, естественно, расширилось и теперь охватывает компьютерные системы, используемые как при разработке и производстве, так и в составе фармацевтической продукции, медицинского оборудования , продуктов питания, предприятий по производству крови, тканей и клинических испытаний. В 1983 году FDA опубликовало руководство по проверке компьютеризированных систем в фармацевтическом производстве, также известное как «синяя книга». Недавно и американское FDA, и Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании добавили в правила разделы, специально посвященные использованию компьютерных систем. В Великобритании компьютерная валидация описана в Приложении 11 к правилам ЕС GMP (EMEA 2011). FDA представило 21 CFR Часть 11 правил использования электронных записей и электронных подписей (FDA 1997).Регламент FDA гармонизирован со стандартом ISO 8402:1994. который рассматривает « верификацию » и « валидацию » как отдельные и различные термины. С другой стороны, во многих статьях и учебниках журналов по программной инженерии термины «верификация» и «валидация» используются как взаимозаменяемые или в некоторых случаях относятся к « верификации , валидации и тестированию программного обеспечения ( VV&T )», как если бы это было единое понятие. без различия между этими тремя терминами.Общие принципы валидации программного обеспечения (FDA 2002) определяют верификацию как «Верификация программного обеспечения предоставляет объективные доказательства того, что результаты проектирования на определенном этапе жизненного цикла разработки программного обеспечения соответствуют всем установленным требованиям для этого этапа». Он также определяет валидацию как «Подтверждение путем проверки и предоставления объективных доказательств того, что спецификации программного обеспечения соответствуют потребностям пользователя и предполагаемому использованию, а также что конкретные требования, реализованные с помощью программного обеспечения, могут быть последовательно выполнены» . Руководство по валидации программного обеспечения гласит: «Процесс разработки программного обеспечения должен быть достаточно хорошо спланирован, контролируем и документирован для обнаружения и исправления неожиданных результатов изменений программного обеспечения». В Приложении 11 говорится: «Документация и отчеты по валидации должны охватывать соответствующие этапы жизненного цикла программного обеспечения».цикл."

Weichel (2004) недавно обнаружил, что более двадцати предупреждающих писем, направленных FDA фармацевтическим компаниям, конкретно указывают на проблемы с проверкой компьютерных систем в период с 1997 по 2001 год.

Вероятно, самым известным отраслевым руководством является Руководство GAMP, вышло пятое издание и известное как GAMP5, опубликованное ISPE (2008). Данное руководство содержит практические советы о том, как удовлетворить нормативные требования.

Объем компьютерной проверки

В приведенном выше определении валидации обсуждается получение доказательств того, что система будет соответствовать своей спецификации. Это определение относится не к компьютерному приложению или компьютерной системе, а к процессу. Основные выводы из этого заключаются в том, что валидация должна охватывать все аспекты процесса, включая приложение, любое оборудование, которое использует приложение, любые интерфейсы с другими системами, пользователей, обучение и документацию, а также управление системой и саму валидацию. после ввода системы в эксплуатацию. В директиве PIC/S (PIC/S 2004) это определяется как «компьютерная система». В отрасли затрачивается много усилий на деятельность по валидации, и несколько журналов посвящены как процессу и методологии валидации, так и науке, лежащей в ее основе.

Риск-ориентированный подход к компьютерной проверке

В последние годы в отрасли был принят подход, основанный на оценке рисков, при котором тестирование компьютерных систем (акцент на обнаружении проблем) носит широкий характер и документируется, но не имеет серьезных доказательств (т. е. во время тестирования не собираются сотни отпечатков экрана). ). В Приложении 11 говорится: «Управление рисками должно применяться на протяжении всего жизненного цикла компьютеризированной системы с учетом безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции. В рамках системы управления рисками решения о степени проверки и средствах контроля целостности данных должны основываться на обоснованная и документированная оценка риска компьютеризированной системы».

Последующая валидация или верификация компьютерных систем нацелена только на « критические требования GxP » к компьютерным системам. Доказательства (например, отпечатки экрана) собираются для документирования проверки. Таким образом, гарантируется, что системы тщательно тестируются, а проверка и документирование «критических GxP» аспектов выполняются с учетом рисков, оптимизируя усилия и гарантируя, что компьютерная система соответствует поставленной цели.

Общий риск, создаваемый компьютерной системой, в настоящее время обычно считается функцией сложности системы, воздействия на пациента/продукта и происхождения (готовая конфигурация или специально разработанная для определенной цели). Система с меньшим риском должна заслуживать менее глубокого подхода к спецификации/тестированию/валидации. (например, документация, окружающая электронную таблицу, содержащую простой, но критический расчет «GxP», не должна соответствовать документации системы хроматографических данных с 20 приборами)

Определение «критических требований GxP» для компьютерной системы является субъективным, и это определение должно быть адаптировано к конкретной организации. Однако в целом требование «GxP» можно рассматривать как требование, которое приводит к разработке/настройке компьютерной функции, оказывающей прямое влияние на безопасность пациентов.фармацевтический продукт, который обрабатывается или был разработан/конфигурирован в соответствии с нормативными требованиями. Кроме того, если функция оказывает прямое влияние на данные GxP (безопасность или целостность), ее можно считать «критической GxP».

Подход к жизненному циклу продукта при валидации

Усилия в процессе валидации должны учитывать полный жизненный цикл продукта, включая процедуры разработки, адаптированные для квалификации лекарственного препарата, начиная с фазы его исследований и разработок, обоснование адаптации формулы наилучшего соответствия, которая представляет взаимосвязь между требуемыми результатами и указанными входными данными, а также процедуру для производства. Каждый шаг должен быть обоснован и контролироваться, чтобы обеспечить хорошее качество пищевых продуктов и лекарственных препаратов. FDA также уделяет особое внимание подходу жизненного цикла продукта при оценке соответствия производителя нормативным требованиям.

См. также

• Надлежащая практика автоматизированного производства (GAMP)
• Верификация и валидация
• Конвенция о фармацевтической инспекции и Схема сотрудничества в области фармацевтической инспекции
• Регулирование терапевтических товаров
• Фармакопея США

Ссылки

Библиография

• Рекомендации Министерства здравоохранения Канады по валидации
• Акерс, Дж. (1993), «Упрощение и улучшение проверки процесса», Журнал парентеральной науки и технологии, том. 47, нет. 6, стр. 281–284.
• Руководство ASTM E2537 по применению непрерывной проверки качества в фармацевтическом и биофармацевтическом производстве
• EMEA (1998), EUDRALEX Том 4 – Лекарственные препараты для человеческого и ветеринарного применения: Надлежащая производственная практика, Европейское агентство лекарственных средств, Лондон
• Генеральный директорат предприятий Европейской комиссии (2001 г.), Окончательная версия Приложения 15 к Руководству ЕС по надлежащей производственной практике, квалификации и валидации , Брюссель. Генеральный директорат предпринимательства Европейской комиссии.
• FDA США: Руководство по общим принципам валидации процесса
• Часть 11: Электронные записи; Электронные подписи,Свод федеральных правил
• Гарстон Смит, Х. (2001), «Соображения по улучшению проверки программного обеспечения», Journal of Validation Technology, vol. 7, нет. 2, стр. 150–157.
• IT Pharma Validation Europe : Новости и обновления о проверке компьютерных систем и квалификации инфраструктуры – например, EudraLex, том 4 – компьютеризированные системы Приложения 11 – редакция, январь 2011 г.
• Лопес, Орландо (2002 г.), «Свод федеральных правил 21, часть 11 – Полное руководство по соблюдению международных требований», опубликовано Sue Horwood Publishing Limited.
• Макдауэлл, Р.Д. (2005), «Эффективные и практические варианты управления рисками для проверки компьютеризированных систем», Журнал обеспечения качества , том. 9, нет. 3, стр. 196–227.
• Паркер Г. (2005 г.) «Разработка соответствующих стратегий проверки и тестирования», представленная для Scimcon Ltd на Всемирной конференции по термоинформатике . Северная Америка.
• Пауэлл-Эванс, К. (1998), «Упрощение валидации», Pharmaceutical Technology Europe, vol. 10, нет. 12, стр. 48–52.
• Сегалстад, С.Х. (2008 г.), « Международные правила и соответствие ИТ: стандарты качества в фармацевтической и регулируемой промышленности» , John Wiley & Sons, стр. 157–178.
• Шварц, М. (2006) «Квалификация аналитического инструмента», Avanstar [онлайн], доступно по адресу: http://www.advanstar.com/test/pharmascience/pha-sci_supp-promos/phasci_reg_guidance/articles/Instrumentation1_Swartz_rv.pdf (доступен). 29 марта 2009 г.).
• Проверка программного обеспечения, используемого в фармацевтической промышленности. (2007). Получено 6 июля 2009 г. с http://www.plainsite.net/validation/validation.htm.
• Серия технических докладов ВОЗ, № 937, 2006 г. Приложение 4. Приложение 5. 2006 г.
• Вингейт, ГАС (2004 г.), «Валидация компьютерных систем: обеспечение качества, управление рисками и соблюдение нормативных требований для фармацевтической и медицинской промышленности», Interpharm Press.

• Руководство для промышленности. Валидация процесса: общие принципы и практика. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения и социальных служб США. Январь 2011.