Топологические препараты

Топологические ингибиторы — это жесткие трехмерные молекулы неорганических , органических и гибридных соединений (в качестве гостей). ^{[ нужны разъяснения ]} образующие многоцентровые супрамолекулярные взаимодействия в свободных полостях белковых макромолекул и их комплексов (как хозяев) ^{[ нужны разъяснения ]}.

Структура

Обширная поверхность и очень разнообразная геометрия делают клеточные соединения с инкапсулированным ионом металла ( клатрохелаты ) подходящими для воздействия как на активные, так и на аллостерические центры ферментов , а также на границы раздела их макромолекулярных комплексов. Обнаружено эффективное структурно- и концентрационно-зависимое ингибирование транскрипции в модельных системах in vitro на основе РНК- и ДНК-полимераз моно- и бис-клатрохелатами железа(II) в субмикро- и наномолярных концентрациях соответственно. ^{[ 1 ]} Эксперименты по молекулярному докингу и преинкубации показали, что эти клеточные соединения образуют супрамолекулярные сборки с белковыми остатками, а также с ДНК и РНК. Таким образом, они являются перспективными предшественниками для разработки кандидатов на противовирусные и противораковые препараты.

Фон

Современный подход к фармацевтическому скринингу основан на нескольких парадигмах и эмпирических правилах. Они ограничивают химические соединения, которые могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов для диагностики и терапии; многие химические системы и классы были исключены из рутинных скрининговых исследований и, следовательно, являются terra incognita для биохимиков , фармакологов и клиницистов.

Компаундный подход с малым весом

Например, одно из правил Липинского ^{[ 2 ]} утверждает, что молекулярная масса химических соединений, которые можно использовать для фармацевтического скрининга, должна быть менее 500 Да. Биологическая активность этих легких соединений, составляющих до 90% фармацевтического рынка (по номенклатуре), в большинстве случаев определяется их взаимодействием с биологическими мишенями посредством ковалентной или супрамолекулярной связи. Избирательность и специфичность этих взаимодействий определяют возможности использования легких химических соединений в лекарственной терапии (например, при вирусных инфекциях и нейродегенеративных заболеваниях ). Среди легких фармацевтических препаратов особый интерес представляют ксенобиотические и абиотические соединения, не имеющие ни природных аналогов, ни структурного сходства с биологическими молекулами. Примером таких абиотических (ксенобиотических) соединений являются карбоциклические производные адамантана. Эти соединения широко используются в лекарственной терапии заболеваний человека. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Биомиметический подход

Второй тип доступных на рынке лекарственных средств включает биологические, биологически выявленные и биомиметические макромолекулы с молекулярной массой более 2000 Да, терапевтическая активность которых определяется преимущественно сложными белок-белковыми взаимодействиями. К этому классу тяжелых биологических макромолекул относятся, например, инсулины , ферменты, интерфероны , белки ( альбумины и др.), а вакцины также . В то же время лишь ограниченное число соединений средней массы с молекулярной массой от 500 до 2000 Да используется в качестве терапевтических средств или изучается в настоящее время как сильнодействующие химические соединения для лекарственной терапии и диагностики.

Помимо ограничений биодоступности молекул средней массы, их скрининг представляется перспективным благодаря многоцентровым и геометрически направленным взаимодействиям, которые эти молекулы могут образовывать с биологическими мишенями (т.е. топологическому распознаванию «гостя» средней массы). молекула биологическим рецептором «хозяина»).

Мотивация и функционирование

Успех лекарственной терапии вируса и болезней Паркинсона с использованием абиотических полиэдрических молекул адамантана позволяет предположить фармацевтический потенциал других ксенобиотиков с жесткой трехмерной молекулярной структурой. Например, функционализированные фуллерены используются для лекарственной терапии ВИЧ и других вирусов: их гидрофобные шарообразные молекулы «блокируют» активный центр вируса. Этот сайт также может быть мишенью для других ксенобиотиков, которые геометрически аналогичны сайтам функционализированных фуллеренов и комплементарны активному сайту ВИЧ-протеазы. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Каркасные комплексы с ионом металла, инкапсулированным в трехмерную полость макрополициклического лиганда (клатрохелаты) ^{[ 7 ]} являются топологическими аналогами производных фуллеренов с близкими геометрическими параметрами. Это сходство между клатрохелатами и функционализированными фуллеренами подтверждено молекулярным докингом набора клатрохелатных структур к активному центру протеазы ВИЧ. ^{[ 8 ]} Большинство из этих рассчитанных макробициклических ингибиторов имеют тот же режим ингибирования, что и их фуллеренсодержащие аналоги, а расчетные (для клатрохелатов и фуллеренов) и экспериментальные (для фуллеренов) константы ингибирования близки.

Когда влияние каркасных металлокомплексов на биохимические процессы основано на топологическом сходстве их молекул с химическими соединениями с улучшенной биологической и фармацевтической активностью, применимость этих клатрохелатов определяется их доступностью. Молекулы клатрохелатов имеют четыре оси и восемь сайтов функционализации. В отличие от функционализированных фуллеренов, такую прямую функционализацию можно легко использовать с использованием удобных процедур и коммерчески доступных химических реагентов. Таким образом, можно получить трехмерные молекулы жесткого каркаса с заданным расположением фармакофорных заместителей, т.е. использовать их клатрохелатные каркасы в качестве трехмерных каркасов для дизайна топологических препаратов.

Так, (i) возможны специфические абиотические взаимодействия молекул средней массы (например, клатрохелатов) с биологическими макромолекулами, (ii) эти взаимодействия могут изменять как структуру, так и функции этих макромолекул, (iii) средние -весовые конформационно-жесткие макрополициклические комплексы с биомиметическими заместителями («гостями»), которые связываются с молекулами биологической мишени («хозяева»), перспективны для дизайна лекарственных средств, (iv) макрополициклический каркас могут рассматриваться как каркас для прямого синтеза биологически активных соединений «снизу вверх», основанного на принципах «геометрического распознавания» и «топологической инвазии», (v) клатрохелатные комплексы переходных металлов пригодны для создания «топологических лекарств» благодаря наличию этих геометрически хорошо организованных трехмерных макробициклов, (vi) существуют эффективные пути прямого синтеза функционализированных клатрохелатов с различной симметрией, строением и химическим составом. реакционная способность, а также комплексов с заданными физическими и физико-химическими свойствами.

Концепция «топологических лекарств» представляется перспективной для поиска лекарств из библиотеки соединений средней массы, а также для снижения устойчивости к фармацевтически активным химическим соединениям. Эта концепция требует как теоретических исследований, так и экспериментальных усовершенствований различных биологических и биомиметических систем, а также различных типов клеточных комплексов. ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ V. V. Novikov; O. A. Varzatskii; V. V. Negrutska; Y. N. Bubnov; L. G. Palchykovska; I. Y. Dubey; Y. Z. Voloshin (2013). "Size matters, so does shape: Inhibition of transcription of T7 RNA polymerase by iron(II) clathrochelates". J. Inorg. Biochem. Journal of Inorganic Biochemistry. 124 : 42–45. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2013.03.005 . ISSN 0162-0134 . PMID 23598064 .
^ К. А. Липинский; Ф. Ломбардо; Б. В. Домини; П. Дж. Фини (2001). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Адв. Делив лекарств. Обзоры расширенной доставки лекарств. 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . ISSN 0169-409X . ПМИД 11259830 .
^ К.Э. Вагнер; М.Л. Молер; Г. Сук Кан; Д.Д. Миллер; Э.Э. Гейзерт; Ю.-А. Чанг; Э.Б. Флейшер; Кей Джей Ши (2003). «Синтез производных 1-бораадамантанамина с селективной антипролиферативной активностью в отношении астроцитов и глиомы C6. Новый класс средств против гепатита С, способных связывать CD81». Дж. Мед. хим. Журнал медицинской химии. 46 (14): 2823–2833. дои : 10.1021/jm020326d . ISSN 1520-4804 . ПМИД 12825926 .
^ И. Папанастасиу; А. Цотинис; Н. Колокурис; С.Р. Праталингам; Дж. М. Келли (2008). «Дизайн, синтез и трипаноцидная активность новых производных аминоадамантана» . Дж. Мед. хим. Журнал медицинской химии. 51 (5): 1496–1500. дои : 10.1021/jm7014292 . ISSN 1520-4804 . ПМК 2430315 . ПМИД 18281929 .
^ С.Х. Фридман; Д.Л. ДеКэмп; Р.П. Сийбесма; Г. Срданов; Ф. Вудль; Г.Л. Кеньон (1993). «Ингибирование протеазы ВИЧ-1 производными фуллеренов: исследования по построению моделей и экспериментальная проверка». Дж. Ам. хим. Соц. Журнал Американского химического общества. 115 (15): 6506–6509. дои : 10.1021/ja00068a005 . ISSN 1520-5126 .
^ С.Х. Фридман; PS Ганапати; Ю. Рубин; Г.Л. Кеньон (1998). «Оптимизация связывания фуллереновых ингибиторов протеазы ВИЧ-1 за счет прогнозируемого увеличения гидрофобной десольватации». Дж. Мед. хим. Журнал медицинской химии. 41 (13): 2424–2429. дои : 10.1021/jm970689r . ISSN 1520-4804 . ПМИД 9632374 .
^ Ю. З. Волошин, Н. А. Костромина, Р. Кремер «Клатрохелаты: синтез, строение и свойства» Elsevier, Амстердам, 2002. ISBN 0-444-51223-3
^ Ю. Волошин, О. Варзацкий, В. Новиков, Ю. Бубнов, Биохимическое и медицинское применение клеточных комплексов переходных металлов: разработка новых ингибиторов протеазы ВИЧ, Материалы 9-й Европейской конференции по биологической неорганической химии EUROBIC 9, Вроцлав, Польша. , 2–6 сентября 2008 г., 71–76. ISBN 8875874638
^ Y. Voloshin, O. Varzatskii, S. Shul’ga, V. Novikov, A. Belov, I. Makarenko, I. Dubey, D. Krivorotenko, V. Negrutska, K. Zhizhin, N. Kuznetsov, Y. Bubnov, Proceedings of the 10th European Biological Inorganic Chemistry Conference EUROBIC 10, Thessaloniki, Greece, June 22–26, 2010, 29–38. ISBN 978-88-7587-592-3

[1] V. V. Novikov; O. A. Varzatskii; V. V. Negrutska; Y. N. Bubnov; L. G. Palchykovska; I. Y. Dubey; Y. Z. Voloshin (2013). "Size matters, so does shape: Inhibition of transcription of T7 RNA polymerase by iron(II) clathrochelates". J. Inorg. Biochem. Journal of Inorganic Biochemistry. 124 : 42–45. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2013.03.005 . ISSN 0162-0134 . PMID 23598064 .

[2] К. А. Липинский; Ф. Ломбардо; Б. В. Домини; П. Дж. Фини (2001). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Адв. Делив лекарств. Обзоры расширенной доставки лекарств. 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . ISSN 0169-409X . ПМИД 11259830 .

[3] К.Э. Вагнер; М.Л. Молер; Г. Сук Кан; Д.Д. Миллер; Э.Э. Гейзерт; Ю.-А. Чанг; Э.Б. Флейшер; Кей Джей Ши (2003). «Синтез производных 1-бораадамантанамина с селективной антипролиферативной активностью в отношении астроцитов и глиомы C6. Новый класс средств против гепатита С, способных связывать CD81». Дж. Мед. хим. Журнал медицинской химии. 46 (14): 2823–2833. дои : 10.1021/jm020326d . ISSN 1520-4804 . ПМИД 12825926 .

[4] И. Папанастасиу; А. Цотинис; Н. Колокурис; С.Р. Праталингам; Дж. М. Келли (2008). «Дизайн, синтез и трипаноцидная активность новых производных аминоадамантана» . Дж. Мед. хим. Журнал медицинской химии. 51 (5): 1496–1500. дои : 10.1021/jm7014292 . ISSN 1520-4804 . ПМК 2430315 . ПМИД 18281929 .

[5] С.Х. Фридман; Д.Л. ДеКэмп; Р.П. Сийбесма; Г. Срданов; Ф. Вудль; Г.Л. Кеньон (1993). «Ингибирование протеазы ВИЧ-1 производными фуллеренов: исследования по построению моделей и экспериментальная проверка». Дж. Ам. хим. Соц. Журнал Американского химического общества. 115 (15): 6506–6509. дои : 10.1021/ja00068a005 . ISSN 1520-5126 .

[6] С.Х. Фридман; PS Ганапати; Ю. Рубин; Г.Л. Кеньон (1998). «Оптимизация связывания фуллереновых ингибиторов протеазы ВИЧ-1 за счет прогнозируемого увеличения гидрофобной десольватации». Дж. Мед. хим. Журнал медицинской химии. 41 (13): 2424–2429. дои : 10.1021/jm970689r . ISSN 1520-4804 . ПМИД 9632374 .

[7] Ю. З. Волошин, Н. А. Костромина, Р. Кремер «Клатрохелаты: синтез, строение и свойства» Elsevier, Амстердам, 2002. ISBN 0-444-51223-3

[8] Ю. Волошин, О. Варзацкий, В. Новиков, Ю. Бубнов, Биохимическое и медицинское применение клеточных комплексов переходных металлов: разработка новых ингибиторов протеазы ВИЧ, Материалы 9-й Европейской конференции по биологической неорганической химии EUROBIC 9, Вроцлав, Польша. , 2–6 сентября 2008 г., 71–76. ISBN 8875874638

[9] Y. Voloshin, O. Varzatskii, S. Shul’ga, V. Novikov, A. Belov, I. Makarenko, I. Dubey, D. Krivorotenko, V. Negrutska, K. Zhizhin, N. Kuznetsov, Y. Bubnov, Proceedings of the 10th European Biological Inorganic Chemistry Conference EUROBIC 10, Thessaloniki, Greece, June 22–26, 2010, 29–38. ISBN 978-88-7587-592-3

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]