Dup15q
Синдром Dup15q — это общее название синдрома дупликации хромосом 15q11.2-q13.1, унаследованного по материнской линии. Это вариант числа копий генома, который приводит к типу нарушения нервного развития , вызванному частичным дублированием проксимального длинного плеча хромосомы 15 . Этот вариант создает высокий риск развития расстройств аутистического спектра , эпилепсии и умственной отсталости . [1] Это наиболее распространенная генетическая причина аутизма, составляющая примерно 1–3% случаев. [2] Синдром Dup15q включает как интерстициальные дупликации, так и изодицентрические дупликации (т. е. Idic15 ) 15q11.2-13.1.
Важные гены, вероятно, участвующие в этиологии синдрома Dup15q, включают UBE3A , GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . UBE3A представляет собой убиквитин-белковую лигазу, которая участвует в нацеливании белков на деградацию и играет важную роль в функции синапсов . GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 представляют собой гены субъединицы рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А (ГАМК А ) и, вероятно, играют важную роль в синдроме Dup15q, учитывая установленную роль ГАМК в этиологии аутизма. [3] и эпилепсия. [4]
Диагностика
[ редактировать ]методы генетического тестирования , такие как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и хромосомный микрочип Для диагностики синдрома Dup15q и подобных генетических нарушений доступны .
С увеличением доступности генетического тестирования все чаще диагностируются дупликации за пределами региона 15q11.2-13.1. Специфические группы глобального синдрома дупликации хромосом 15q11.2-13.1 предоставляют только медицинскую информацию и исследования синдрома дупликации хромосом 15q11.2-13.1, а не [5] отдаленные дупликации 15q.
Клиническая картина
[ редактировать ]Лица с синдромом Dup15q подвергаются высокому риску развития эпилепсии, аутизма и умственной отсталости. Двигательные нарушения очень распространены у людей с этим расстройством. Частота эпилепсии у детей с изодицентрическими дупликациями выше, чем у детей с интерстициальными дупликациями. [6] У большинства пациентов с любым типом дупликации (изодицентрическим или интерстициальным) в анамнезе наблюдаются желудочно-кишечные проблемы. [7]
Исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA) среди 13 детей с синдромом Dup15q и 13 детей с несиндромальным РАС (т.е. аутизмом, не вызванным известным генетическим заболеванием), показало, что по сравнению с детьми с несиндромальным аутизмом дети с Dup15q имели значительно более низкую степень тяжести аутизма, согласно данным Графика диагностического наблюдения за аутизмом (ADOS) (все дети в исследовании соответствовали диагностическим критериям РАС). [8] Однако у детей с синдромом Dup15q наблюдались значительно более выраженные двигательные нарушения и нарушения навыков повседневной жизни, чем у детей из группы с несиндромальным РАС. В группе с синдромом Dup15q дети с эпилепсией имели более выраженные когнитивные нарушения.
Генетика
[ редактировать ]Синдром Dup15q вызван изменением числа копий (CNV), при котором в геноме присутствуют дополнительные копии определенных генов. При синдроме Dup15q обычно описываются два типа дупликации: интерстициальный и изодицентрический. Интерстициальные дупликации обычно представляют собой частичные трисомии (т.е. одна дополнительная копия каждого гена) и содержат эти дополнительные копии гена на хромосоме 15 наряду с «исходными» копиями. Изодицентрические дупликации обычно представляют собой частичные тетрасомии (т.е. две дополнительные копии каждого гена) и характеризуются дополнительной хромосомой, содержащей дополнительные гены.
Многие важные гены в регионе 15q11.2-13.1, вероятно, играют решающую роль в этиологии синдрома Dup15q. UBE3A является геном, вызывающим синдром Ангельмана и связан с аутизмом. [9] Он участвует в деградации белков по убиквитиновому пути, а также играет важную роль в синаптическом функционировании. [10] GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 кодируют субъединицы α5 , β3 и γ3 рецепторов ГАМК А соответственно. Поскольку ГАМК является основным тормозным нейромедиатором человеческого мозга, вполне вероятно, что дупликация этих генов рецептора ГАМК А влияет или нарушает тормозную нервную передачу при синдроме Dup15q.
биомаркер ЭЭГ
[ редактировать ]
Пациенты с синдромом Dup15q имеют отличительную электроэнцефалографическую характеристику (ЭЭГ) или биомаркер в виде спонтанных колебаний бета- частоты высокой амплитуды (12–30 Гц). [11] Эта сигнатура ЭЭГ была впервые отмечена как качественная закономерность в клинических показаниях ЭЭГ, а позже была описана количественно исследователями из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и их сотрудниками в сети национальных клиник Dup15q. [1] [11] Эта группа исследователей обнаружила, что бета-активность у детей с синдромом Dup15q значительно выше, чем у (1) здоровых, типично развивающихся детей того же возраста и (2) детей того же возраста и IQ с аутизмом, не вызванным известными причинами. генетическое заболевание (т.е. несиндромальный РАС). Сигнатура ЭЭГ кажется почти идентичной бета-колебаниям, индуцируемым бензодиазепиновыми препаратами, которые модулируют рецепторы ГАМК А , что позволяет предположить, что сигнатура обусловлена сверхэкспрессией дублированных ГАМК А генов рецептора GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . Этот биомаркер может облегчить мониторинг лечения и выявление молекулярных механизмов заболевания.
Пропаганда
[ редактировать ]Dup15q Alliance — это правозащитная организация в США для семей, пострадавших от этого расстройства. Организация проводит раз в два года семейные конференции, чтобы собрать вместе семьи, а также ежегодные научные конференции, чтобы собрать вместе исследователей синдрома Dup15q со всего мира.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Фрелих, Джоэл; Сентурк, Дамла ; Сараванапандиан, Видья; Гольшани, Пейман; Райтер, Лоуренс; Санкар, Раман; Тиберт, Рональд; ДиСтефано, Шарлотта; Хьюберти, Скотт; Кук, Эдвин; Джесте, Шафали (декабрь 2016 г.). «Количественный электрофизиологический биомаркер синдрома дупликации 15q11.2-q13.1» (PDF) . ПЛОС Один. Проверено 4 января 2017 г.
- ^ Кук-младший, Эдвин Х. и др. «Аутизм или атипичный аутизм при проксимальной дупликации 15q по материнской, но не по отцовской линии». Американский журнал генетики человека 60.4 (1997): 928.
- ^ Коглан, Сюзанна и др. «Дисфункция системы ГАМК при аутизме и связанных с ним расстройствах: от синапса к симптомам». Обзоры нейронаук и биоповеденческих исследований 36.9 (2012): 2044–2055.
- ^ Фричи, Жан-Марк. «Эпилепсия, баланс E/I и пластичность рецепторов GABAA». Границы молекулярной нейробиологии 1 (2008): 5.
- ^ Вурден, Гиске М. ван (01 мая 2019 г.). «Измерение электроэнцефалографии: взлеты и падения дельта- и бета-диапазонов как биомаркеры нарушений, связанных с 15q11-q13» . Биологическая психиатрия . 85 (9): е45–е46. doi : 10.1016/j.biopsych.2019.03.002 . ISSN 0006-3223 . ПМИД 30999987 .
- ^ Конант, Керри Д. и др. «Обзор судорог и современных методов лечения синдрома дупликации 15q». Эпилепсия 55.3 (2014): 396-402.
- ^ Шаая, Элиас А. и др. «Желудочно-кишечные проблемы при синдроме дупликации 15q». Европейский журнал медицинской генетики 58.3 (2015): 191-193.
- ^ ДиСтефано, Шарлотта, Аманда Гулсруд, Скотт Хуберти, Конни Касари, Эдвин Кук, Лоуренс Т. Рейтер, Рональд Тиберт и Шафали Сперлинг Джесте. «Идентификация особого профиля развития и поведения у детей с синдромом Dup15q». Журнал нарушений нервно-психического развития 8, вып. 1 (2016): 1
- ^ Смит, Стивен EP и др. «Увеличенная дозировка гена Ube3a приводит к появлению признаков аутизма и снижению синаптической передачи глутамата у мышей». Наука трансляционной медицины 3.103 (2011): 103ra97-103ra97.
- ^ Грир, Пол Л. и др. «Белок синдрома Ангельмана Ube3A регулирует развитие синапсов путем убиквитинирования дуги». Ячейка 140.5 (2010 г.): 704–716.
- ^ Jump up to: а б Вурден, Гиске М. ван (01 мая 2019 г.). «Измерение электроэнцефалографии: взлеты и падения дельта- и бета-диапазонов как биомаркеры нарушений, связанных с 15q11-q13» . Биологическая психиатрия . 85 (9): е45–е46. doi : 10.1016/j.biopsych.2019.03.002 . ISSN 0006-3223 . ПМИД 30999987 .