Антицелевой
В фармакологии антицелевым нецелевым (или биологическая ) является рецептор , фермент или другая мишень , которая при воздействии лекарственного средства вызывает нежелательные побочные эффекты . Во время лекарств проектирования и разработки фармацевтическим компаниям важно гарантировать, что новые лекарства не проявляют значительной активности в отношении какой-либо из целого ряда антимишеней, большинство из которых обнаруживаются в основном случайно. [1] [2]
Среди наиболее известных и наиболее значимых антимишеней — канал hERG и 5- HT2B рецептор , оба из которых вызывают долговременные проблемы с функцией сердца, которые могут оказаться фатальными ( синдром удлиненного интервала QT и сердечный фиброз соответственно), в небольшом но непредсказуемая доля пользователей. Обе эти цели были обнаружены в результате высокого уровня характерных побочных эффектов во время маркетинга некоторых лекарств, и, хотя некоторые старые лекарства со значительной активностью hERG все еще используются с осторожностью, большинство лекарств, которые были признаны сильными 5 Агонисты -HT 2B были сняты с рынка, и дальнейшее развитие любого нового соединения почти всегда будет прекращено, если первоначальный скрининг покажет высокую аффинность к этим мишеням. [3] [4] [5] [6] [7] [8]
Агонизм рецептора 5-HT 2A 2A является антимишенью, поскольку агонисты рецептора 5-HT связаны с галлюциногенными эффектами. [9] По словам Дэвида Э. Николса : «Многолетние дискуссии со многими коллегами, работающими в фармацевтической промышленности, дали мне понять, что если при скрининге потенциального нового препарата обнаруживается активность агониста серотонина 5-НТ 2А , это почти всегда сигнализирует о конце любое дальнейшее развитие этой молекулы». [9] Однако есть некоторые исключения, например, эфавиренз и лоркасерин , которые могут активировать рецептор 5-НТ 2А и вызывать психоделические эффекты в высоких дозах. [10] [11] [12]
Развитие области хемопротеомики предложило множество стратегий для выявления нецелевых объектов в широком масштабе протеома. [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Клабунде, Т.; Эверс, А. (2005). «Моделирование антимишени GPCR: фармафорные модели для GPCR, связывающих биогенные амины, чтобы избежать побочных эффектов, опосредованных GPCR». ХимБиоХим . 6 (5): 876–889. дои : 10.1002/cbic.200400369 . ПМИД 15791686 . S2CID 33198528 .
- ^ Прайс, Д.; Блэгг, Дж.; Джонс, Л.; Грин, Н.; Вейгер, Т. (2009). «Физико-химические свойства лекарств, связанные с токсикологическими последствиями in vivo: обзор». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 5 (8): 921–931. дои : 10.1517/17425250903042318 . ПМИД 19519283 . S2CID 34208589 .
- ^ Де Понти, Ф.; Полуцци, Э.; Кавалли, А.; Реканатини, М.; Монтанаро, Н. (2002). «Безопасность неантиаритмических препаратов, удлиняющих интервал QT или вызывающих трепетание-мерцание-мерцание: обзор». Безопасность лекарств . 25 (4): 263–286. дои : 10.2165/00002018-200225040-00004 . ПМИД 11994029 . S2CID 37288519 .
- ^ Реканатини, М.; Полуцци, Э.; Масетти, М.; Кавалли, А.; Де Понти, Ф. (2005). «Удлинение интервала QT посредством блокады канала hERG K(+): современные знания и стратегии раннего прогнозирования во время разработки лекарств» . Обзоры медицинских исследований . 25 (2): 133–166. дои : 10.1002/мед.20019 . ПМИД 15389727 . S2CID 34637861 .
- ^ Раши, Э.; Васина, В.; Полуцци, Э.; Де Понти, Ф. (2008). «Канал hERG K+: целевые и антицелевые стратегии в разработке лекарств». Фармакологические исследования . 57 (3): 181–195. дои : 10.1016/j.phrs.2008.01.009 . ПМИД 18329284 .
- ^ Раши, Э.; Чеккарини, Л.; Де Понти, Ф.; Реканатини, М. (2009). «Токсичность лекарств, связанная с hERG, и модели для прогнозирования ответственности за hERG и удлинения интервала QT». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 5 (9): 1005–1021. дои : 10.1517/17425250903055070 . ПМИД 19572824 . S2CID 207490564 .
- ^ Хуанг, X.; Сетола, В.; Ядав, П.; Аллен, Дж.; Роган, С.; Хэнсон, Б.; Реванкар, К.; Роберс, М.; Дусетт, К.; Рот, Б.Л. (2009). «Параллельное профилирование функциональной активности показывает, что вальвулопатогены являются мощными агонистами рецептора 5-гидрокситриптамина 2B: значение для оценки безопасности лекарств» . Молекулярная фармакология . 76 (4): 710–722. дои : 10.1124/моль.109.058057 . ПМК 2769050 . ПМИД 19570945 .
- ^ Бхаттачарья, С.; Шапира, А.Х.; Михайлидис, ДП; Давар, Дж. (2009). «Лекарственная фиброзная болезнь клапанов сердца». Ланцет . 374 (9689): 577–85. дои : 10.1016/S0140-6736(09)60252-X . ПМИД 19683643 . S2CID 205953943 .
- ^ Перейти обратно: а б Николс Д.Э. (2016). «Психоделики» . Фармакол. Преподобный . 68 (2): 264–355. дои : 10.1124/пр.115.011478 . ПМЦ 4813425 . ПМИД 26841800 .
- ^ Трейсман Г.Дж., Судри О. (2016). «Нейропсихиатрические эффекты противовирусных препаратов против ВИЧ». Препарат Саф . 39 (10): 945–57. дои : 10.1007/s40264-016-0440-y . ПМИД 27534750 . S2CID 6809436 .
- ^ Гатч МБ, Козленков А, Хуанг Р.К., Ян В., Нгуен Дж.Д., Гонсалес-Маэсо Дж., Райс К.К., Франция КП, Диллон Г.Х., Форстер М.Дж., Шетц Х.А. (2013). «Антиретровирусный препарат против ВИЧ эфавиренз обладает ЛСД-подобными свойствами» . Нейропсихофармакология . 38 (12): 2373–84. дои : 10.1038/нпп.2013.135 . ПМК 3799056 . ПМИД 23702798 .
- ^ «Списки контролируемых веществ: включение лоркасерина в Список IV» . 08.05.2013.
- ^ Мёллеринг, Раймонд Э.; Краватт, Бенджамин Ф. (январь 2012 г.). «Как химиопротеомика может способствовать открытию и разработке лекарств» . Химия и биология . 19 (1): 11–22. doi : 10.1016/j.chembiol.2012.01.001 . ISSN 1074-5521 . ПМК 3312051 .