Сопоставление ассоциаций
В генетике картирование ассоциаций , также известное как « картирование неравновесия по сцеплению », представляет собой метод картирования локусов количественных признаков (QTL), который использует преимущества исторического неравновесия по сцеплению для связи фенотипов (наблюдаемых характеристик) с генотипами (генетической конституцией организмов). выявление генетических ассоциаций . [ 1 ] [ 2 ]
Теория
[ редактировать ]Картирование ассоциаций основано на идее о том, что признаки, вошедшие в популяцию лишь недавно, все равно будут связаны с окружающей генетической последовательностью исходного эволюционного предка или, другими словами, будут чаще обнаруживаться внутри данного гаплотипа , чем за его пределами. . Чаще всего его выполняют путем сканирования всего генома на предмет значимых ассоциаций между панелью однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) (которые во многих случаях наносятся на предметные стекла для создания « чипов SNP ») и определенным фенотипом. Эти ассоциации затем должны быть независимо проверены, чтобы показать, что они либо (а) напрямую способствуют интересующему признаку, либо (б) связаны или находятся в неравновесии по сцеплению с локусом количественного признака (QTL), который способствует признаку интерес. [ 3 ]
Картирование ассоциаций направлено на идентификацию конкретных функциональных генетических вариантов (локусов, аллелей), связанных с фенотипическими различиями признака, чтобы облегчить обнаружение признака, вызывающего полиморфизм последовательности ДНК, и выбор генотипов, которые очень похожи на фенотип. Чтобы идентифицировать эти функциональные варианты, необходимы маркеры с высокой пропускной способностью, такие как SNP. [ 4 ]
Использовать
[ редактировать ]Преимущество картирования ассоциаций заключается в том, что оно позволяет отображать количественные характеристики с высоким разрешением, что является статистически очень эффективным способом. Однако картирование ассоциаций также требует обширных знаний об SNP в геноме интересующего организма, и поэтому его трудно выполнить у видов, которые недостаточно изучены или не имеют хорошо аннотированных геномов . [ 5 ] Картирование ассоциаций наиболее широко применялось при изучении заболеваний человека, особенно в форме полногеномного исследования ассоциаций (GWAS). Полногеномное исследование ассоциации проводится путем сканирования всего генома на предмет SNP, связанных с определенным интересующим признаком или, в случае заболевания человека, с конкретным представляющим интерес заболеванием. [ 3 ] [ 6 ] На сегодняшний день в геноме человека были проведены тысячи полногеномных исследований ассоциаций в попытке идентифицировать SNP, связанные с широким спектром сложных заболеваний человека (например , раком , болезнью Альцгеймера и ожирением ). Результаты всех таких опубликованных GWAS сохраняются в базе данных НИЗ (рис. 1). Однако были ли эти исследования клинически и/или терапевтически полезными или нет, остается спорным. [ 6 ]
Виды и вариации
[ редактировать ](A) Картирование ассоциаций в популяции, члены которой считаются независимыми.
Несколько стандартных методов проверки ассоциации. Исследования случай-контроль – Исследования «случай-контроль» были одними из первых подходов, использованных для определения того, связан ли конкретный генетический вариант с повышенным риском заболеваний у людей. Вуфл в 1955 году предложил статистику относительного риска, которую можно было использовать для оценки риска, зависящего от генотипа. Однако постоянное беспокойство в отношении этих исследований вызывает адекватность сопоставления случаев и контроля. В частности, стратификация населения может привести к ложноположительным ассоциациям. В ответ на эту озабоченность Фальк и Рубинштейн (1987) предложили метод оценки относительного риска, в котором используется семейный контроль, что позволяет избежать этого источника потенциальных ошибок. По сути, метод использует контрольный образец родительских аллелей или гаплотипов, не передающихся пораженному потомству.
(B) Картирование совокупности ассоциаций, члены которой предположительно связаны между собой
В реальном мире очень сложно найти независимых (несвязанных друг с другом) людей. Отображение ассоциаций на основе населения было изменено для контроля стратификации населения или родства при картировании вложенных ассоциаций . Тем не менее, существует еще одно ограничение в популяционном картировании QTL; когда частота благоприятного аллеля должна быть относительно высокой, чтобы его можно было обнаружить. Обычно благоприятные аллели представляют собой редкие мутантные аллели (например, обычно устойчивый родитель может иметь 1 генотип из 10 000). Другим вариантом картирования ассоциаций в родственных популяциях является картирование ассоциаций на основе семьи. При картировании ассоциаций на основе семей вместо нескольких неродственных людей используются несколько неродственных семей или родословных. Картирование семейных ассоциаций [ 7 ] может использоваться в ситуациях, когда мутантные аллели интрогрессировали в популяции. Одним из популярных карт семейных ассоциаций является тест на неравновесие передачи. Подробности см. в разделе «Сопоставление QTL на основе семейства» .
Преимущества
[ редактировать ]Преимущества популяционного картирования ассоциаций с использованием выборки особей из коллекций зародышевой плазмы или естественной популяции перед традиционным QTL-картированием при двуродительских скрещиваниях в первую очередь обусловлены наличием более широких генетических вариаций с более широким фоном для корреляций маркеров и признаков. Преимущество картирования ассоциаций заключается в том, что оно позволяет отображать количественные характеристики с высоким разрешением, что является статистически очень эффективным способом. Разрешение картирования зависит от степени LD или неслучайной ассоциации маркеров, возникшей в геноме. Картирование ассоциаций дает возможность исследовать разнообразный генетический материал и потенциально идентифицировать многочисленные аллели и механизмы основных признаков. Он использует события рекомбинации, произошедшие в течение длительного периода времени. Картирование ассоциаций дает возможность использовать исторически измеренные данные о признаках для ассоциации и, наконец, не требует разработки дорогостоящих и утомительных популяций с двумя родителями, что делает подход экономящим время и экономически эффективным. [ 8 ] [ 9 ]
Ограничения
[ редактировать ]Основной проблемой исследований ассоциаций является тенденция находить ложноположительные результаты. Популяции, демонстрирующие желаемый признак, также несут конкретный вариант гена не потому, что этот вариант фактически контролирует признак, а из-за генетического родства. В частности, косвенные связи, не являющиеся причинно-следственными, не будут устранены увеличением размера выборки или количества маркеров. Основными источниками таких ложноположительных результатов являются связь между причинными и непричинными участками, наличие более чем одного причинного участка и эпистаз. Эти косвенные ассоциации не распределены случайным образом по всему геному и встречаются реже, чем ложноположительные результаты, возникающие из-за структуры популяции. [ 10 ]
Аналогичным образом, структура населения всегда оставалась постоянной проблемой. Структура популяции приводит к ложным ассоциациям между маркерами и признаком. Обычно это не проблема при анализе сцепления, поскольку исследователи знают генетическую структуру созданной ими семьи. Но при картировании ассоциаций, где отношения между различными популяциями не всегда хорошо понятны, ассоциации маркеров и признаков, возникающие на основе родства и эволюционной истории, могут легко быть ошибочно приняты за причинно-следственные связи. Это можно объяснить смешанными моделями MLM. Также называемая моделью Q+K, она была разработана для дальнейшего снижения уровня ложноположительных результатов за счет контроля как структуры населения, так и загадочного семейного родства. [ 11 ]
См. также
[ редактировать ]- Ассоциация (экология)
- Картирование QTL на основе семьи
- Полногеномное исследование ассоциаций
- Неравновесие связей
- QTL-картирование
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бресегелло, Флавио; Сорреллс, Марк Э. (1 февраля 2006 г.). «Картирование ассоциации размера ядра и качества помола сортов пшеницы ( Triticum aestivum L.)» . Генетика . 172 (2): 1165–1177. дои : 10.1534/genetics.105.044586 . ISSN 1943-2631 . ПМК 1456215 . ПМИД 16079235 .
- ^ Зондерван, Крина Т.; Кардон, Лон Р. (1 февраля 2007 г.). «Разработка генов-кандидатов и полногеномных исследований ассоциаций случай-контроль» . Протоколы природы . 2 (10): 2492–2501. дои : 10.1038/nprot.2007.366 . ISSN 1750-2799 . ПМК 4180089 . ПМИД 17947991 .
- ^ Jump up to: а б Гибсон, Г.; Муза С.В. (2009). Букварь геномной науки . Массачусетс: Sinauer Associates.
- ^ Хёшеле, И. (15 июля 2004 г.). «Картирование локусов количественных признаков в беспородных родословных». Справочник по статистической генетике . Чичестер: John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002/0470022620.bbc17 . ISBN 978-0470022627 .
- ^ Ю, Дж.; Холланд, Дж.Б.; Макмаллен, доктор медицины; Баклер, ЕС (2008). «Генетический дизайн и статистическая сила картирования вложенных ассоциаций кукурузы» . Генетика . 178 (1): 539–551. doi : 10.1534/genetics.107.074245 . ПМК 2206100 . ПМИД 18202393 .
- ^ Jump up to: а б Нуссбаум, РЛ; Макиннес, РР; Уиллард, Х.Ф. (2007). Генетика в медицине . Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевир.
- ^ Росьяра УР, Дж. Л. Гонсалес-Эрнандес, К. Д. Гловер, К. Р. Гедье и Дж. М. Штайн. 2009. Семейное картирование локусов количественных признаков в селекционных популяциях растений с устойчивостью к фузариозу колоса пшеницы в качестве иллюстрации Theoretical and Applied Genetics 118:1617-1631 внешняя ссылка
- ^ Абдурахмонов Иброхим Ю.; Абдукаримов, Абдусаттор (8 июня 2008 г.). «Применение картирования ассоциаций для понимания генетического разнообразия ресурсов зародышевой плазмы растений» . Международный журнал геномики растений . 2008 год . Хидави : 574927. doi : 10.1155/2008/574927 . ISSN 1687-5370 . ПМЦ 2423417 . ПМИД 18551188 . S2CID 7629296 .
- ^ Краакман, ATW (1 сентября 2004 г.). «Картирование неравновесия по сцеплению урожайности и стабильности урожайности современных сортов ярового ячменя» . Генетика . 168 (1): 435–446. doi : 10.1534/genetics.104.026831 . ISSN 0016-6731 . ПМЦ 1448125 . ПМИД 15454555 .
- ^ Платт, А.; Вильялмссон, Б.Дж.; Нордборг, М. (2 сентября 2010 г.). «Условия, при которых исследования общегеномных ассоциаций будут вводить в заблуждение» . Генетика . 186 (3): 1045–1052. дои : 10.1534/genetics.110.121665 . ISSN 0016-6731 . ПМЦ 2975277 . ПМИД 20813880 .
- ^ Ю, Цзяньмин; Прессуар, Гаэль; Бриггс, Уильям Х; Вро Би, Ирие; Ямасаки, Масанори; Добли, Джон Ф; Макмаллен, Майкл Д.; Гаут, Брэндон С; Нильсен, Далия М (25 декабря 2005 г.). «Единый метод смешанной модели для сопоставления ассоциаций, учитывающий несколько уровней связи». Природная генетика . 38 (2): 203–208. дои : 10.1038/ng1702 . ISSN 1061-4036 . ПМИД 16380716 . S2CID 8507433 .