Оже-терапия
| Оже-терапия | |
|---|---|
| Другие имена | В |
| Специальность | Радиолигандная терапия |
Оже-терапия — это форма лучевой терапии для лечения рака , в которой для повреждения раковых клеток используются низкоэнергетические электроны (испускаемые в результате эффекта Оже ), а не высокоэнергетическое излучение, используемое в традиционной лучевой терапии. [1] [2] Подобно другим формам лучевой терапии, Оже-терапия основана на радиационно-индуцированном повреждении раковых клеток (особенно повреждении ДНК ) для остановки деления клеток , остановки роста опухоли и метастазирования , а также уничтожения раковых клеток. Он отличается от других видов лучевой терапии тем, что электроны, испускаемые за счет эффекта Оже (электроны Оже), высвобождаются с низкой кинетической энергией . В отличие от традиционных эмиттеров α- и β-частиц, эмиттеры оже-электронов проявляют низкую клеточную токсичность при транспортировке в кровь или костный мозг. [3]
Из-за своей низкой кинетической энергии испускаемые оже-электроны перемещаются на очень короткое расстояние: намного меньше размера одной клетки, порядка нескольких сотен нанометров . [4] Такая доставка энергии на очень короткое расстояние позволяет проводить высокоцелевую терапию, поскольку испускающий радиацию нуклид будет находиться в непосредственной близости от места доставки (например, цепи ДНК), вызывая цитотоксичность. [5] Однако это техническая задача; Оже-терапевтические препараты должны проникать в клеточно-ядерные мишени, чтобы быть наиболее эффективными. [4] [6] Оже-терапевтические препараты представляют собой меченные радиоактивным изотопом биомолекулы, способные проникать в интересующие клетки и связываться со специфическими субклеточными компонентами. Обычно они содержат радиоактивный атом, способный испускать оже-электроны. Эмиссия оже-электронов из атома стимулируется радиоактивным распадом или внешним pst-возбуждением (первичная системная терапия, например рентгеновское излучение). [6]
Доза шнека
[ редактировать ]
Энергию электронов в вакууме можно точно измерить с помощью детектора электронов в клетке Фарадея , где смещение, приложенное к клетке, будет точно определять энергию частиц, достигающую детектора. Диапазон низкоэнергетических электронов в тканях или воде, особенно электронов нанометрового масштаба, нелегко измерить; это необходимо сделать вывод, поскольку электроны низкой энергии рассеиваются под большими углами и движутся по зигзагообразной траектории, конечное расстояние которой необходимо учитывать статистически и на основе дифференциальных измерений электронов более высокой энергии на гораздо более высоком расстоянии. энергией 20 эВ Например, электрон с в воде может иметь радиус действия 20 нм для 103 Гр или 5 нм для 104,7 Гр. Для группы из 9–12 оже-электронов с энергиями 12–18 эВ в воде (с учетом эффекта ионизации воды примерно при 10 эВ) оценка в 106 Гр, вероятно, является достаточно точной. На иллюстрации показан смоделированный расчет дозы для электрона в воде с использованием метода Монте-Карло. случайного блуждания [7] что дает до 0,1 МГр. Для атома средней тяжести, который может дать дюжину или более оже-электронов в результате ионизации внутренней оболочки, оже-доза составляет 106 Гр за событие.
Кандидаты на молекулярную модификацию с помощью in situ дозы
[ редактировать ]При большой локализованной дозе in situ для молекулярной модификации наиболее очевидной молекулой-мишенью является дуплекс ДНК (где комплементарные цепи разделены несколькими нанометрами). Однако дуплексные атомы ДНК являются легкими элементами (всего с несколькими электронами в каждом). Даже если бы их можно было индуцировать пучком фотонов для доставки оже-электронов, при энергии менее 1 кэВ они были бы слишком мягкими, чтобы проникнуть в ткань в достаточной степени для терапии. Для терапии будут рассматриваться атомы средней дальности или тяжелые атомы (например, от брома до платины), которые могут быть индуцированы достаточно жесткими рентгеновскими фотонами для генерации достаточного количества электронов для создания низкоэнергетических зарядов в оже-каскаде.
Электроны брома нарушают экспрессию генов, специфичных для герпеса
[ редактировать ]Когда нормальная клетка трансформируется, бесконтрольно реплицируясь, многие необычные гены (включая вирусный материал, такой как гены герпеса, которые обычно не экспрессируются) экспрессируются с специфичными для вируса функциями. Молекулой, которая, как предполагается, разрушает ген герпеса, является BrdC, где Br заменяет метил (CH3) с почти таким же ионным радиусом и местоположением (в 5-й позиции для BrdU, у которого наверху находится молекула кислорода). Следовательно, BrdC можно окислить и использовать в качестве BrdU. До окисления BrdC был непригоден для использования в качестве dC или dU в клетках млекопитающих (за исключением гена герпеса, который мог включать BrdC). Атом брома состоит из мышьяка с добавлением альфа-частицы в ускорителе частиц для образования 77
Бр
. Он имеет период полураспада 57 часов и подвергается захвату электрона : К-электрон захватывается протоном в нестабильном ядре, создавая К-дырку в Br, что приводит к его оже-каскаду и разрушает ген герпеса, не убивая клетку. .
Этот эксперимент был проведен в 1970-х годах в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга Лоуренсом Хелсоном и К.Г. Вангом с использованием 10 культур клеток нейробластомы . Две культуры успешно завершили репликацию клеток с помощью 77
Бр
in vitro , а эксперименты проводились на группе голых мышей с имплантированными опухолями.
Эксперименты на мышах in vivo были осложнены тем, что печень мышей отщепляла сахарный компонент BrdC, в результате чего гены млекопитающих и герпеса включали в себя гены млекопитающих и герпеса. 77
Бр
-содержащие базу, не делая между ними различий. Однако доза Оже с 77BrdC разрушила ген, специфичный для герпеса, в нескольких трансформированных клеточных культурах. [ нужна ссылка ]
Доза, нацеленная на ДНК, с использованием цисплатина
[ редактировать ]Группа противораковых препаратов на основе металлов возникла из цисплатина , одного из ведущих агентов в клиническом использовании. Цисплатин действует путем связывания с ДНК, образуя одну или две внутрицепочечные поперечные связи аддукта GG в 70% и аддукта AG в ~20% главных борозд двойной спирали . Плоское цис- соединение (на одной стороне) состоит из квадратной молекулы с двумя атомами хлорида на одной стороне и двумя аммиачными группами на другой стороне, сосредоточенной вокруг тяжелой платины (Pt), которая может инициировать Оже-дозу in situ . Попадая в клетку с низкой концентрацией NaCl, группа аквахлорида отделялась от соединения (позволяя недостающему хлориду связывать основания GG или AG и изгибать спирали ДНК на 45 градусов, повреждая их). Хотя противоопухолевые препараты на основе платины используются в 70 процентах всех химиотерапевтических процедур, они не особенно эффективны против некоторых видов рака (например, опухолей молочной железы и простаты).
Обоснование аква-Cl, заключающееся в отделении атома хлорида от цисплатина при его попадании в клетку и связывании его с аддуктами GG или AG в главных бороздках спиралей ДНК, может быть применено к другим металлам, таким как рутений (Ru), химически похож на платину. Рутений используется для покрытия анодной мишени маммографической рентгеновской трубки, что позволяет работать при любом напряжении (22–28 кВпик ) в зависимости от сжатой толщины молочной железы и обеспечивает высококонтрастное изображение. Хотя рутений легче платины, его можно заставить обеспечить оже-дозу in situ к аддуктам ДНК и обеспечить локализованную химиотерапию. [8] [9]
Монохроматические рентгеновские лучи, вызывающие ионизацию внутренней оболочки.
[ редактировать ]Рентгеновская трубка с мишенью для передачи линейных излучений
[ редактировать ]Монохроматические рентгеновские лучи могут направляться синхротронным излучением , полученным из рентгеновских трубок Кулиджа с фильтром или из предпочтительных трансмиссионных рентгеновских трубок. Чтобы вызвать ионизацию внутренней оболочки с помощью резонансного рассеяния на умеренно тяжелом атоме с десятками электронов, энергия рентгеновских фотонов должна составлять 30 кэВ или выше, чтобы проникнуть в ткань в терапевтических целях. Хотя синхротронное излучение чрезвычайно яркое и монохроматическое без теплового рассеяния , его яркость падает при четвертой степени энергии фотона. Например, при напряжении 15–20 кВ и выше рентгеновская трубка с молибденовой рентгеновского излучения, мишенью может обеспечить такую же плотность как и типичный синхротрон. Рентгеновская трубка Кулиджа увеличивает яркость на 1,7 кВпик, а яркость синхротрона уменьшается на 4 кВ, что означает, что она бесполезна для оже-терапии. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Унак, П. (2002) Таргетная лучевая терапия опухолей . Бразильский архив биологии и технологий, 45(spe) 97-110.
- ^ Перссон, Л. Электронный оже-эффект в радиационной дозиметрии – Обзор. Шведский институт радиационной защиты, S-17116 Стокгольм, Швеция.
- ^ Кнапп-младший, ФФ (Россия) (2016). «2.5 Эмиттеры электронов низкой энергии». Радиофармацевтические препараты для терапии . Спрингер, Нью-Дели. дои : 10.1007/978-81-322-2607-9 . ISBN 978-81-322-2607-9 .
- ^ Перейти обратно: а б Кассис, А. (2003) Терапия рака с помощью оже-электронов: мы почти у цели? Журнал ядерной медицины, 44(9) 1479-1481.
- ^ Джакомо Пировано, Томас К. Уилсон, Томас Райнер, Оже: будущее точной медицины , ядерная медицина и биология, тома 96–97, 2021, страницы 50–53, ISSN 0969-8051.
- ^ Перейти обратно: а б Састри, КСР. Биологические эффекты оже-излучателя йода-125. Обзор. Отчет № 1 Рабочей группы № 6 ААФМ по ядерной медицине. Мед. Физ. 19(6), 1361-1383, 1992.
- ^ Дж. Мессунгноенаб и др., Radiation Research 158, 657-660; 2002 г.
- ^ Ван, CG; патент США 8278315; «Метод лучевой терапии с использованием рентгеновских лучей»; 2012.
- ^ Хэннон, Майкл Дж. «Противораковые препараты на основе металлов: от прошлого, основанного на химии платины, к постгеномному будущему разнообразной химии и биологии», Pure Appl. хим. Том 79, № 12, стр. 2243-2261, 2007.