Novak–Tyson model
Модель Новака-Тайсона представляет собой систему нелинейной динамики, разработанную в контексте управления клеточным циклом Белой Новаком и Джоном Дж. Тайсоном . Это распространенная теоретическая модель, описывающая гистерезисную , бистабильную бифуркацию , которую, как было показано, выражают многие биологические системы.
Историческая справка
[ редактировать ]Бела Новак и Джон Тайсон пришли с факультета биологии Политехнического института Вирджинии и государственного университета в Блэксбурге, штат Вирджиния , когда эта модель была впервые опубликована в журнале Cell Science в 1993 году. [ 1 ]
В 1990 году были опубликованы две ключевые статьи, которые определили и охарактеризовали важные динамические взаимоотношения между циклином и MPF в экстрактах яиц лягушек с интерфазной остановкой. Первой была статья Соломона Cell 1990 года под названием «Циклиновая активация p34cdc2», а второй была статья Феликса Nature 1990 года под названием «Запуск деградации циклина в интерфазных экстрактах киназы cdc2 яиц амфибий». [ 2 ] [ 3 ] Статья Соломона показала четкий порог концентрации циклина для активации MPF. [ 3 ] В статье Феликса рассматривалась деградация циклина B в этих экстрактах и было обнаружено, что MPF разрушает циклин B в зависимости от концентрации и с задержкой во времени. [ 2 ]
В ответ на эти наблюдения в следующем, 1991 году, Норелом и Агуром, Голдбетером и Тайсоном были опубликованы три конкурирующие модели. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Все эти конкурирующие теории пытались смоделировать экспериментальные наблюдения, представленные в статьях 1990 года относительно сети циклин-MPF.
Модель Норела и Агура
[ редактировать ]Модель Норела и Агура предлагает механизм, в котором циклин каталитически стимулирует выработку MPF, который, в свою очередь, автокатализируется. [ 4 ] Эта модель предполагает, что MPF активирует деградацию циклина посредством активации APC и отделяет деградацию циклина от разрушения MPF. [ 4 ] Однако эта модель не может воссоздать наблюдаемую зависимость циклин-зависимой активности MPF, наблюдаемую в статье Соломона 1990 года, поскольку она не показывает верхнего устойчивого уровня активности MPF. [ 7 ]
Модель Гольдбетера
[ редактировать ]Голдбетер предложил модель, в которой циклин также каталитически активирует MPF, но без автокаталитической петли положительной обратной связи . [ 5 ] Модель описывает двухэтапный процесс, в котором MPF сначала активирует APC, а затем APC запускает деградацию циклина. [ 5 ] При построении графика активности MPF в зависимости от концентрации циклина модель показывает сигмоидальную форму со сверхчувствительной пороговой областью, аналогичной той, которую наблюдал Соломон. [ 7 ] Однако эта модель отображает эффективное асимптотическое поведение плато при концентрациях циклина выше порога, тогда как наблюдаемая кривая показывает устойчивое увеличение активности MPF при концентрациях циклина выше порога. [ 7 ]
Модель Тайсона
[ редактировать ]В модели Тайсона 1991 года циклин является стехиометрическим активатором Cdc2 , поскольку циклин связывается с фосфорилированным Cdc2 с образованием preMPF, который активируется Cdc25 с образованием MPF. [ 6 ] Поскольку сам Cdc25 также активируется MPF, преобразование preMPF в активный MPF является самоусиливающимся процессом в этой модели. [ 6 ] Тайсон пренебрег ролью MPF в активации APC, полагая, что быстро разлагается только фосфорилированная форма циклина. [ 7 ] Модель Тайсона предсказывает S-образную кривую, которая фенотипически согласуется с экспериментальными результатами Соломона. Однако эта модель генерирует дополнительное поведение нижней точки поворота на S-кривой, что подразумевает гистерезис, если интерпретировать его как порог. [ 7 ]
Модель Новака-Тайсона, впервые опубликованная в статье под названием «Численный анализ комплексной модели контроля М-фазы в экстрактах ооцитов Xenopus и интактных эмбрионах», основана на моделях Голдбетера и Тайсона 1991 года с целью создания объединяющей теории, инкапсулирующей наблюдаемая динамика взаимоотношений циклин-МПФ. [ 1 ]
Модель
[ редактировать ]Модель предлагает сложный набор отношений обратной связи, которые математически определяются рядом констант скорости и обыкновенных дифференциальных уравнений. Он использует концепции, наблюдаемые в предыдущих моделях, такие как стехиометрическое связывание Cdc2 и циклина B, петли положительной обратной связи через Cdc25 и Wee1 и отсроченную активацию MPF APC, но включает дополнительные реакции, такие как реакция Wee1 и Cdc25. [ 7 ] В результате получается нелинейная динамическая система с S-образной кривой, аналогичной модели Тайсона 1991 года. [ 7 ] В процессе эта модель делает четыре ключевых прогноза.
Прерывистый бистабильный гистерезис
[ редактировать ]Согласно модели Новака-Тайсона, вместо того, чтобы описывать наблюдения Соломона как сигмоидальный переключатель, как это видно в модели Голдбетера, пороговое поведение активности MPF, зависящей от концентрации циклина, вместо этого представляет собой разрыв бистабильной системы. [ 1 ] Более того, из-за S-образной динамики модель Новака-Тайсона дополнительно предсказывает, что порог концентрации циклина для активации выше, чем порог концентрации циклина для инактивации; то есть эта модель предсказывает динамически гистерезисное поведение. [ 1 ]
Критическое замедление
[ редактировать ]Поскольку модель Новака-Тайсона предсказывает, что наблюдаемый порог на самом деле представляет собой разрыв в динамике системы, она дополнительно предсказывает критическое замедление вблизи порога, что является характерным поведением разрывных бистабильных систем. [ 1 ]
Биохимическая регуляция
[ редактировать ]Поскольку модель предсказывает, что активация MPF при переходе от интерфазы к митозу определяется точкой поворота S-образной кривой, Новак и Тайсон предполагают, что сигналы контрольной точки, задерживающие переход, биохимически перемещают точку поворота к более высоким значениям концентрации циклина B. . [ 1 ]
Регуляция фосфатазы
[ редактировать ]Новак и Тайсон предсказывают, что нереплицированная ДНК препятствует инициации М-фазы, активируя фосфатазы , которые противодействуют MPF в петлях положительной обратной связи. [ 1 ] Это предсказание предполагает возможную роль регулируемых серин/треониновых протеинфосфатаз в контроле клеточного цикла. [ 7 ]
Проверка модели
[ редактировать ]На момент публикации все предсказания статьи не были проверены экспериментально и основывались только на сигнальных путях и математическом моделировании, предложенном Новаком и Тайсоном. Однако с тех пор две статьи экспериментально подтвердили три из четырех предсказаний, перечисленных выше, а именно предсказания прерывистого бистабильного гистерезиса, критического замедления и биохимической регуляции. [ 8 ] [ 9 ]
Слабые стороны
[ редактировать ]По мнению Новака и Тайсона, эта модель, как и любая биологически детализированная, математически обоснованная модель, в значительной степени зависит от оценки параметров , особенно с учетом математической сложности этой конкретной модели. В конечном итоге эти параметры соответствуют экспериментальным данным, которые по своей сути зависят от совокупной надежности различных экспериментов, измеряющих различные параметры.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Новак, Б.; Тайсон, Джей-Джей (декабрь 1993 г.). «Численный анализ комплексной модели контроля М-фазы в экстрактах ооцитов Xenopus и интактных эмбрионах». Журнал клеточной науки . 106 (Часть 4) (4): 1153–1168. дои : 10.1242/jcs.106.4.1153 . ISSN 0021-9533 . ПМИД 8126097 .
- ^ Перейти обратно: а б Феликс, Мари-Анн; Лаббе, Жан-Клод; Доре, Марсель; Хант, Тим; Карсенти, Эрик (июль 1990 г.). «Запуск деградации циклина в интерфазных экстрактах яиц амфибий киназой cdc2». Природа . 346 (6282): 379–382. Бибкод : 1990Natur.346..379F . дои : 10.1038/346379a0 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 2142754 . S2CID 59267 .
- ^ Перейти обратно: а б Соломон, MJ; Глотцер, М.; Ли, TH; Филипп, М.; Киршнер, М.В. (30 ноября 1990 г.). «Циклиновая активация p34cdc2». Клетка . 63 (5): 1013–1024. дои : 10.1016/0092-8674(90)90504-8 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 2147872 . S2CID 26120437 .
- ^ Перейти обратно: а б с Норел, Р.; Агур, З. (1 марта 1991 г.). «Модель регулировки митотических часов по уровням циклина и MPF». Наука . 251 (4997): 1076–1078. Бибкод : 1991Sci...251.1076N . дои : 10.1126/science.1825521 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 1825521 .
- ^ Перейти обратно: а б с Голдбетер, А. (15 октября 1991 г.). «Минимальная каскадная модель митотического осциллятора с участием циклина и киназы cdc2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (20): 9107–9111. Бибкод : 1991PNAS...88.9107G . дои : 10.1073/pnas.88.20.9107 . ISSN 0027-8424 . ПМК 52661 . ПМИД 1833774 .
- ^ Перейти обратно: а б с Тайсон, Джей-Джей (15 августа 1991 г.). «Моделирование цикла деления клеток: взаимодействие cdc2 и циклина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (16): 7328–7332. Бибкод : 1991PNAS...88.7328T . дои : 10.1073/pnas.88.16.7328 . ISSN 0027-8424 . ПМК 52288 . ПМИД 1831270 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Тайсон, Джон Дж.; Новак, Бела (декабрь 2015 г.). «Модели в биологии: уроки моделирования регуляции клеточного цикла эукариот» . БМК Биология . 13 (1): 46. дои : 10.1186/s12915-015-0158-9 . ISSN 1741-7007 . ПМЦ 4486427 . ПМИД 26129844 .
- ^ Ша, Вэй; Мур, Джонатан; Чен, Кэтрин; Лассалетта, Антонио Д.; Йи, Чон Сон; Тайсон, Джон Дж.; Сибл, Джилл К. (4 февраля 2003 г.). «Гистерезис управляет переходами клеточного цикла в экстрактах яиц Xenopus laevis» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (3): 975–980. дои : 10.1073/pnas.0235349100 . ISSN 0027-8424 . ПМК 298711 . ПМИД 12509509 .
- ^ Померенинг, Джозеф Р.; Зонтаг, Эдуардо Д.; Феррелл, Джеймс Э. (апрель 2003 г.). «Построение осциллятора клеточного цикла: гистерезис и бистабильность при активации Cdc2». Природная клеточная биология . 5 (4): 346–351. дои : 10.1038/ncb954 . ISSN 1465-7392 . ПМИД 12629549 . S2CID 11047458 .