Бенедикт Кесслер
Бенедикт Кесслер | |
---|---|
![]() | |
Академическое образование | |
Образование | Бакалавр биохимии Кандидат биологических наук, иммунология |
Альма-матер | Швейцарский федеральный технологический институт Институт исследования рака Людвига |
Академическая работа | |
Учреждения | Оксфордский университет |
Бенедикт Кесслер — швейцарский исследователь и академик. Он является профессором биохимии и масс-спектрометрии в Институте целевых открытий Оксфордского университета . [ 1 ]
Исследования Кесслера были сосредоточены на биологии убиквитина и протеаз . Некоторые из его работ были связаны с определением молекулярных особенностей процессов заболеваний человека и ускорением открытия целей в трансляционных исследованиях . [ 2 ] [ 3 ] Он является обладателем двух патентов. [ 4 ] [ 5 ]
Кесслер является членом Британского общества масс-спектрометрии , Британского общества клеточной биологии и Американской ассоциации исследований рака . [ 6 ]
Образование
[ редактировать ]Кесслер получил степень бакалавра биохимии в Швейцарском федеральном технологическом институте в 1992 году. Затем он поступил в Институт исследования рака Людвига , где получил докторскую степень. в иммунологии. Он завершил постдокторантуру в Гарвардской медицинской школе в лаборатории Хидде Пло , где изучал роль протеолиза в процессинге и презентации антигена. [ 7 ] [ 8 ]
Карьера
[ редактировать ]В 2001 году Кесслер поступил на работу в Гарвардскую медицинскую школу в качестве преподавателя патологии. Он покинул Гарвард в 2004 году и переехал в Великобританию , где поступил на работу в Оксфордский университет в качестве руководителя исследовательской группы. [ 8 ] Позже он начал преподавать в Оксфордском университете, став в 2014 году профессором биохимии и масс-спектрометрии наук о жизни. [ 1 ]
Кесслер был членом DUB Alliance, группы, которая работает над разработкой новых лекарств против деубиквитилирующих ферментов (DUB). В настоящее время он является членом Innovative Technology Enabling Network (ITEN), научного консорциума, который изучает DUB как мишень для рака, координируемый Pfizer . [ 9 ]
Исследования и работа
[ редактировать ]Кесслер изучает антигены класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC) с использованием анализа на основе ВЭЖХ с 1993 года и подходов, основанных на масс-спектрометрии, для изучения пути убиквитин-протеасома с 2000 года. В 2005 году он основал свою собственную группу в Оксфордском университете. Медицинский факультет Наффилда (NDM), специализирующийся на биологии убиквитина и протеаз, биологической масс-спектрометрии и протеомике. Кесслер перенес свою лабораторию в Target Discovery Institute (TDI) в 2013 году.
Кесслер внес вклад в объяснение действия новых клинических препаратов ( велкейд , карфилзомиб , Кипролис) при лечении пациентов с множественной миеломой . [ 10 ] и к открытию потенциально клинически пригодных раковых мишеней в системе убиквитина, в частности деубиквитилирующих ферментов (DUB). [ 11 ] [ 12 ] Группа Кесслера также помогла раскрыть молекулярные признаки, связанные с рядом заболеваний человека, посредством клинических протеомных исследований. [ 13 ] [ 14 ]
Лаборатория Кесслера в настоящее время разрабатывает методы хемопротеомики для определения профиля активных ферментов, обрабатывающих убиквитин, в частности деубиквитилирующих ферментов (DUB) и динамического убиквитома. [ 15 ] Были разработаны зонды, направленные на активный центр, на основе убиквитина, которые позволили составить профиль активного клеточного содержания ферментов семейства DUB. [ 16 ] Этот подход также использовался для демонстрации участия отубаина 1 ( OTUB1 ) в инфекции. [ 17 ] и рак простаты, [ 18 ] роль USP4 [ 19 ] и USP47 [ 20 ] в механизмах репарации ДНК и USP18 [ 21 ] в иммуноонкологии. [ 22 ] [ 23 ] В частности, работа Кесслера способствовала описанию низкомолекулярных ингибиторов DUB как новых потенциальных терапевтических средств против USP30. [ 24 ] [ 25 ] при болезни Паркинсона, USP28 [ 26 ] при плоскоклеточном раке легких и USP7 [ 27 ] при множественной миеломе. [ 12 ] [ 28 ]
Награды и почести
[ редактировать ]- Премия Сезара Ру за исследования медицинского факультета Лозаннского университета
- Долгосрочная стипендия организации Human Frontier Science Programme
- Постдокторская стипендия Исследовательского фонда Рош
- Лауреат премии за старшие исследования Фонда исследования множественной миеломы (MMRF).
- Член Британского общества масс-спектрометрии и Британского общества клеточной биологии.
- Член Американской ассоциации исследований рака (AACR)
- Член исследовательской секции НИЗ в 2003 и 2004 годах: биологическая война и инфекционные заболевания.
- VIP-награда Wellcome Trust 2005
- Премия MRC новому следователю 2006–2009 гг.
Избранные публикации
[ редактировать ]- Хемелаар Дж., Галарди П.Дж., Бородовский А., Кесслер Б.М., Плух Х.Л. и Оваа Х. (2004). Функциональная протеомика, основанная на химии: инструменты для определения профиля активности убиквитина и убиквитиноподобных специфических протеаз. Журнал исследований протеома, 3 (2), 268-276.
- Алтун М., Галарди П.Дж., Шрингарпур Р., Хидесима Т., ЛеБлан Р., Андерсон К.С. . . Кесслер, Б.М. (2005). Влияние PS-341 на активность и состав протеасом в клетках множественной миеломы. Исследования рака, 65 (17), 7896-7901.
- Эдельманн М.Дж., Крамер Х.Б., Алтун М. и Кесслер Б.М. (2010). Посттрансляционная модификация деубиквитинирующего фермента отубаина 1 модулирует активные уровни RhoA и восприимчивость к инвазии иерсиний. Журнал FEBS, 277(11), 2515-2530.
- Крамер Х.Б., Симмонс А., Гаспер-Смит Н., Борроу П., Лаванда К.Дж., Цинь Л., . . . Хейнс, Б.Ф. (2010). Повышение интактных и протеолитических фрагментов белков острой фазы представляет собой самый ранний системный противовирусный ответ при инфекции ВИЧ-1. PLoS Pathog, 6(5).
- Парсонс Дж.Л., Дианова И.И., Хороненкова С.В., Эдельманн М.Дж., Кесслер Б.М. и Дианов Г.Л. (2011). USP47 представляет собой деубиквитилирующий фермент, который регулирует репарацию эксцизионных оснований, контролируя равновесные уровни ДНК-полимеразы β.. Molecular Cell, 41(5), 609-615.
- Алтун М., Крамер Х.Б., Виллемс Л.И., Макдермотт Дж.Л., Лич К.А., Гольденберг С.Дж. . . Коган, Э. (2011). Химическая протеомика, основанная на активности, ускоряет разработку ингибиторов деубиквитилирующих ферментов. Chemistry & Biology, 18(11), 1401-1412.
- Чаухан Д., Тиан З., Николсон Б., Кумар КГС, Чжоу Б., Карраско Р., . . . Кодрасов, депутат (2012). Небольшой молекулярный ингибитор убиквитин-специфической протеазы-7 индуцирует апоптоз в клетках множественной миеломы и преодолевает резистентность к бортезомибу. Cancer Cell, 22(3), 345-358.
- Кониетнци Р., Вейнховен П., Блэкфорд А.Н., Кесслер Б., Трэверс Дж., Ниши Р. и Джексон С.П. (2015). Автодеубиквитилирование USP4 способствует гомологичной рекомбинации. Молекулярная клетка, 60 (3), 362–373.
- Иглесиас-Гато, Д., Чуан, Ю.-К, Цзян, Н., Свенссон, К., Бао, Ж., Шан, З., . . . Цветы-Мораль, А. (2015). Ошибка: деубиквитинирующий фермент OTUB1 способствует инвазии клеток рака простаты in vitro и онкогенезу in vivo. Молекулярный рак, 14, 88.
- Хуанг Х., ван Даллемен Л., Ахтар М., Ло Фаро М.Л., Ю З., Валли А., . . . Кесслер, Б. (2018). Протеометаболомика выявила компенсацию между ишемизированной и неповрежденной контралатеральной почкой после реперфузии. Научные отчеты, 8.
- Салах Э., Чжан П., Чарльз П., Матеа С., Дамиану А., Фишер Р., . . . Скотт, Х. (2019). Комплексный ландшафт активных деубиквитинирующих ферментов, профилированный с помощью передовой химиопротеомики. Границы химии, 7.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Бенедикт Кесслер» .
- ^ «Бенедикт Кесслер — Google Scholar» .
- ^ Ван, EW; Кесслер, Б.М.; Бородовский А.; Краватт, Б.Ф.; Богьо, М.; Пло, HL; Глас, Р. (2000). «Интеграция убиквитин-протеасомного пути с цитозольной олигопептидазной активностью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (18): 9990–9995. Бибкод : 2000PNAS...97,9990W . дои : 10.1073/pnas.180328897 . ПМК 27648 . ПМИД 10954757 .
- ^ «Полусинтетические белковые сайт-направленные зонды для идентификации и ингибирования активных центров и соответствующие методы» .
- ^ «Активные зонды сайта» .
- ^ «Бенедикт М. Кесслер» .
- ^ Кесслер, Бенедикт М.; Глас, Рикард; Пло, Хидде Л. (2002). «Обработка антигена MHC класса I, регулируемая цитозольным протеолизом - короткие пути, которые изменяют выработку пептидов». Молекулярная иммунология . 39 (3–4): 171–179. дои : 10.1016/S0161-5890(02)00100-1 . ПМИД 12200049 .
- ^ Jump up to: а б «Профессор Бенедикт Кесслер» .
- ^ «Pfizer создает новую модель партнерства для академических исследований на ранних стадиях» .
- ^ Алтун, Микаэль; Галарди, Пол Дж.; Шригарпур, Решма; Хидесима, Теру; Леблан, Ришар; Андерсон, Кеннет К.; Пло, Хидде Л.; Кесслер, Бенедикт М. (2005). «Влияние PS-341 на активность и состав протеасом в клетках множественной миеломы» . Исследования рака . 65 (17): 7896–7901. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0506 . ПМИД 16140960 .
- ^ Алтун, М.; Уолтер, Т.С.; Крамер, Х.Б.; Герр, П.; Ипхефер, А.; Бострем, Дж.; Дэвид, Ю.; Комсаны, А.; Тернетт, Н.; Навон, А.; Стюарт, Д.И.; Рен, Дж.; Кесслер, Б.М. (2015). «Структура отубаин2-убиквитина человека дает представление о специфичности расщепления полиубиквитиновых связей» . ПЛОС ОДИН . 10 (1): e0115344. Бибкод : 2015PLoSO..1015344A . дои : 10.1371/journal.pone.0115344 . ПМЦ 4295869 . ПМИД 25590432 .
- ^ Jump up to: а б Чаухан, Дхарминдер; Тиан, Зе; Николсон, Бенджамин; Кумар, К.Г. Суреш; Чжоу, Бин; Карраско, Рубен; Макдермотт, Джеффри Л.; Лич, Крейг А.; Фульчиннити, Мариатерреза; Кодрасов, Мэтью П.; Вайншток, Джозеф; Кингсбери, Уильям Д.; Хидесима, Теру; Шах, Паранту К.; Минвьель, Стефан; Алтун, Микаэль; Кесслер, Бенедикт М.; Орловски, Роберт; Ричардсон, Пол; Мунши, Нихил; Андерсон, Кеннет К. (2012). «Низкомолекулярный ингибитор убиквитин-специфической протеазы-7 индуцирует апоптоз в клетках множественной миеломы и преодолевает резистентность к бортезомибу» . Раковая клетка . 22 (3): 345–358. дои : 10.1016/j.ccr.2012.08.007 . ПМЦ 3478134 . ПМИД 22975377 .
- ^ Крамер, Хольгер Б.; Лаванда, Керри Дж.; Цинь, Ли; Стейси, Андреа Р.; Лю, Майкл КП; Ди Глерия, Каталин; Симмонс, Элисон; Гаспер-Смит, Нэнси; Хейнс, Бартон Ф.; МакМайкл, Эндрю Дж.; Одолжить, Персефону; Кесслер, Бенедикт М. (2010). «Повышение уровня интактных и протеолитических фрагментов белков острой фазы представляет собой самый ранний системный противовирусный ответ при инфекции ВИЧ-1» . ПЛОС Патогены . 6 (5): e1000893. doi : 10.1371/journal.ppat.1000893 . ПМЦ 2865525 . ПМИД 20463814 .
- ^ Хуан, Хунлей; Ван Даллемен, Леон Ф.А.; Ахтар, Мохаммед З.; Фаро, Мария-Летиция Ло; Ю, Жанру; Валли, Алессандро; Дона, Энтони; Тезенас, Мария-Летиция; Чарльз, Филип Д.; Фишер, Роман; Кайсар, Мэри; Левенинк, Анри Г.Д.; Плог, Рутгер Дж.; Кесслер, Бенедикт М. (2018). «Протеометаболомика выявляет компенсацию между ишемизированной и неповрежденной контралатеральной почкой после реперфузии» . Научные отчеты . 8 (1): 8539. Бибкод : 2018NatSR...8.8539H . дои : 10.1038/s41598-018-26804-8 . ПМЦ 5986744 . ПМИД 29867102 .
- ^ Пинто-Фернандес, Адан; Дэвис, Саймон; Шофилд, Эбигейл Б.; Скотт, Ханна С.; Чжан, Пин; Салах, Эйдарус; Матея, Себастьян; Чарльз, Филип Д.; Дамиану, Андреас; Бонд, Гарет; Фишер, Роман; Кесслер, Бенедикт М. (2019). «Комплексная картина активных деубиквитинирующих ферментов, профилированная с помощью передовой химиопротеомики» . Границы в химии . 7 : 592. Бибкод : 2019FrCh....7..592P . дои : 10.3389/fchem.2019.00592 . ПМЦ 6727631 . ПМИД 31555637 .
- ^ Бородовский, Анна; Ова, Хуиб; Колли, Нагамаллесвари; Ган-Эрдэне, Тудевин; Уилкинсон, Кейт Д.; Пло, Хайд Л.; Кесслер, Бенедикт М. (2002). «Химическая функциональная протеомика выявляет новых членов семейства деубиквитинирующих ферментов» . Химия и биология . 9 (10): 1149–1159. дои : 10.1016/S1074-5521(02)00248-X . ПМИД 12401499 .
- ^ Эдельманн, MJ; Крамер, Х.Б.; Алтун, М.; Кесслер, Б.М. (2010). «Посттрансляционная модификация деубиквитинирующего фермента отубаина 1 модулирует активные уровни RhoA и восприимчивость к инвазии иерсиний» . Журнал ФЭБС . 277 (11): 2515–30. дои : 10.1111/j.1742-4658.2010.07665.x . ПМИД 20553488 .
- ^ Иглесиас-Гато, Диего; Чуан, Инь-Чой; Цзян, Нин; Свенссон, Шарлотта; Бао, Цзин; Пол, Индранил; Эгевад, Ларс; Кесслер, Бенедикт М.; Викстрем, Пернилла; Ню, Юаньцзе; Флорес-Моралес, Амилкар (2015). «Дубиквитинирующий фермент OTUB1 способствует инвазии клеток рака простаты in vitro и онкогенезу in vivo» . Молекулярный рак . 14 (1): 8. дои : 10.1186/s12943-014-0280-2 . ПМЦ 4320819 . ПМИД 25623341 .
- ^ Вейнховен, Пол; Коницкий, Ребекка; Блэкфорд, Эндрю Н.; Трэверс, Джонатан; Кесслер, Бенедикт М.; Ниси, Рётаро; Джексон, Стивен П. (2015). «Авто-деубиквитилирование USP4 способствует гомологичной рекомбинации» . Молекулярная клетка . 60 (3): 362–373. doi : 10.1016/j.molcel.2015.09.019 . ПМЦ 4643306 . ПМИД 26455393 .
- ^ Парсонс, Джейсон Л.; Дианова Ирина И.; Хороненкова Светлана Владимировна; Эдельманн, Мариола Дж.; Кесслер, Бенедикт М.; Дианов, Григорий Л. (2011). «USP47 представляет собой деубиквитилирующий фермент, который регулирует репарацию эксцизионных оснований путем контроля стационарных уровней ДНК-полимеразы β» . Молекулярная клетка . 41 (5): 609–615. doi : 10.1016/j.molcel.2011.02.016 . ПМИД 21362556 .
- ^ Оли, Сириэль (31 мая 2023 г.). «USP18 является важным регулятором дифференцировки и созревания мышечных клеток» . Смерть клеток и болезни . 14 (3): 231. doi : 10.1038/s41419-023-05725-z . ПМЦ 10066380 . ПМИД 37002195 .
- ^ Пинто-Фернандес, Адан (20 ноября 2020 г.). «Удаление деИСГилирующего фермента USP18 повышает антигенность и радиочувствительность опухолевых клеток» . Британский журнал рака . 124 (4): 817–830. дои : 10.1038/s41416-020-01167-y . ПМЦ 7884788 . ПМИД 33214684 .
- ^ Хове, Вероника (27 марта 2024 г.). «Регуляция интерферона I типа с помощью USP18 является ключевой уязвимостью при раке» . iScience . 27 (4): 109593. doi : 10.1016/j.isci.2024.109593 . ПМК 11022047 . ПМИД 38632987 .
- ^ Русилович-Джонс, Эмма (7 июля 2020 г.). «USP30 устанавливает триггерный порог для усиления PINK1-PARKIN митохондриального убиквитилирования» . Альянс Life Sci . 3 (8): e202000768. дои : 10.26508/lsa.202000768 . ПМЦ 7362391 . ПМИД 32636217 .
- ^ О'Брайен, Дарра (28 июня 2023 г.). «Структурная предпосылка селективного ингибирования деубиквитиназы USP30 низкомолекулярными бензосульфонамидами» . Мол клеточная протеомика . 22 (8): 100609. doi : 10.1016/j.mcpro.2023.100609 . ПМК 10400906 . PMID 37385347 .
- ^ Руис, Хосуэ (12 октября 2021 г.). «Удаление USP28 и ингибирование малых молекул дестабилизирует c-MYC и вызывает регрессию плоскоклеточного рака легкого» . электронная жизнь . 10 . дои : 10.7554/eLife.71596 . ПМЦ 8553340 . ПМИД 34636321 .
- ^ Алтун, Микаэль; Крамер, Хольгер Б.; Виллемс, Лианна И.; Макдермотт, Джеффри Л.; Лич, Крейг А.; Гольденберг, Сет Дж.; Кумар, К.Г. Суреш; Коницкий, Ребекка; Фишер, Роман; Коган, Эдвард; Маккин, Мукрам М.; МакГуран, Джоанна; Хороненкова Светлана Владимировна; Парсонс, Джейсон Л.; Дианов Григорий Л.; Николсон, Бенджамин; Кесслер, Бенедикт М. (2011). «Химическая протеомика, основанная на активности, ускоряет разработку ингибиторов деубиквитилирующих ферментов» . Химия и биология . 18 (11): 1401–1412. doi : 10.1016/j.chembiol.2011.08.018 . ПМИД 22118674 .
- ^ Тернбулл, Эндрю П.; Иоаннидис, Стивен; Краевский, Войцех В.; Пинто-Фернандес, Адам; Херид, Клэр; Мартин, Агнес КЛ; Тонкин, Луиза М.; Таунсенд, Элизабет К.; Букер, Шейн М.; Лэнс, Дэвид Р.; Каравелла, Джастин А.; Томс, Анджела В.; Чарльтон, Томас М.; Ладенранта, Йоханна; Уилкер, Эрик; Далее следует Брюс К.; Эванс, Никола Дж.; Стед, Люси; Элли, Кристина; Зарайский Владислав В.; Талбот, Адам С.; Бакмелтер, Александр Дж.; Ван, Минхуа; Маккиннон, Кристал Л.; Сааб, Фабьен; МакГуран, Джоанна Ф.; Век, Ханна; Герш, Мальта; Питтман, Марк С.; и др. (2017). «Молекулярные основы ингибирования USP7 селективными низкомолекулярными ингибиторами» (PDF) . Природа 550 (7677): 481–486. Бибкод : 2017Nature.550..481T . дои : 10.1038/nature24451 . ПМК 6029662 . ПМИД 29045389 .